Potential PI4K Inhibitors of Pathogenic Fungi

Abstract

The goal of this thesis is to prepare a series of fused pyrazolo[1,5-a]pyridine heterocycles as a potential inhibitors of fungal phosphatidyl inositol 4-kinases (PI4Ks). These enzymes synthetise a plethora of phosphoinositides,which are pivotal in signal transductionof eukaryotic cells, by creating chemically distinct platforms on membrane surfaces. Other than this scaffolding function, phosphoinositides are also indispensable cofactors for the proper activity of signalling proteins like phospholipase C and various ion channels. By inhibiting PI4Ks in invasive fungal pathogens, there is a possible opening for a new group of antifungal drugs. For the preparationof the target compounds KDU731, KDU370, and their analogues 16 - 23, basic organic synthesis methods were employed, such as Suzuki cross-coupling, alkyne cycloaddition, and amide couplings. Keywords: phosphatidylinositol 4-kinase, PI4K, inhibitor, pathogenic fungi, pyrazolo[1,5- a]pyridine

Predmetom tejto práce je príprava známych a analogických potenciálnych inhibítorov fosfatidylinozitol 4-kináz (PI4Ks) na základe pyrazolo[1,5-a]pyridínového heterocyklu. Tieto enzýmy sú kľúčové pri prenose signálu v eukaryotických bunkách, vytváraním chemicky odlišných platforiem na povrchoch membrán vo forme fosfatidylinozitolov. Okrem tejto stavebnej funkcie sú fosfatidylinozitolytiež nepostrádateľnými kofaktormi pre správnuaktivitu signálnych proteínov, ako je fosfolipáza C a rôznych iónových kanálikov. Inhibíciou PI4K v invazívnychplesňových patogénochje potenciál pre vývoj novej skupiny antimykotík.Cieľom tejto práce bolo syntetizovať každú z týchto zlúčenín KDU731, KDU370, a ich analogické látky 16 - 23 s využitím základných metód organickej syntézy, ako sú Suzukiho couplingy, cykloadícia alkýnov a amidové couplingy. Kľúčové slová: fosfatidylinozitol 4-kináza, PI4K, inhibítor, patogénne huby, pyrazolo[1,5- a]pyridín