Design, synthesis and characterization of new fibroblast activation protein inhibitors for cancer tissue targeting.

Šimková, Adéla

Návrh, syntéza a charakterizace nových inhibitorů fibroblastového aktivačního proteinu pro cílení nádorové tkáně.

dc.contributor.advisor	Konvalinka, Jan
dc.creator	Šimková, Adéla
dc.date.accessioned	2025-02-13T09:58:37Z
dc.date.available	2025-02-13T09:58:37Z
dc.date.issued	2025
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/20.500.11956/196655
dc.description.abstract	Jedním z hlavních cílů současného onkologického výzkumu je účinné rozlišení mezi rakovinnou a zdravou tkání. Řada léčebných a diagnostických postupů založených na specifickém cílení nádorové tkáně již byla úspěšně převedena do klinické praxe. V rámci těchto snah je jednou z klíčových strategií cílení prostřednictvím nádorově- specifických antigenů, jako je například membránový antigen prostaty (PSMA), na jehož základě byla nedávno vyvinuta velmi úspěšná cílená léčiva. Ačkoli vývoj univerzální léčby rakoviny se zdá nemožný, zejména kvůli individuálním charakteristikám různých typů nádorových tkání a jednotlivých pacientů, je mimořádně důležité vyvíjet cílená farmaka pro co nejširší spektrum nádorů. V posledních letech je věnována velká pozornost fibroblastovému aktivačnímu proteinu (FAP). Tato serinová proteáza je přítomna téměř výhradně na povrchu nádorových fibroblastů, zatímco v dospělé zdravé tkáni je jeho exprese nízká či nedetekovatelná. Díky své přítomnosti ve většině pevných nádorů se jeví jako nadějný univerzální marker pro léčebné a diagnostické cílení nádorové tkáně. V rámci této dizertační práce byl studován vztah struktury a aktivity inhibitorů FAP a představen dosud nejpotentnější inhibitor (IC50 = 89 pM). Jeho chemická struktura je odvozena od peptidových substrátů FAP a místo štěpené...	cs_CZ
dc.description.abstract	Effective differentiation between cancer and healthy tissues represents one of the main goals for current oncology research. Several strategies have been developed and some of them already successfully transferred into clinical practice. One of the key approaches is targeting via tumor-specific antigens such as prostate specific membrane antigen (PSMA) and new specific cancer therapies have been established. Although the development of a general, pan-cancer therapy does not appear to be possible due to the individual characteristics of various tumor types as well as individual patients, it is highly relevant to develop targeting strategies for the broadest spectrum of tumors possible. Fibroblast activation protein (FAP) recently emerged as a potential general tumor marker for most solid tumors. This serine protease is expressed predominantly on surface of cancer-associated fibroblasts, while in adult healthy tissue was observed scarcely. FAP has been extensively studied during the last two decades and was identified as a highly promising target for cancer diagnostics and therapy. This work presents a structure and activity relationship (SAR) study which yielded the most potent FAP inhibitor up-to-date (IC50 = 89 pM). Its structure is based on a peptidomimetic scaffold bearing an α-ketoamide...	en_US
dc.language	English	cs_CZ
dc.language.iso	en_US
dc.publisher	Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakulta	cs_CZ
dc.subject	synthesa ligandů	cs_CZ
dc.subject	vzth mezi strukturou a aktivitou	cs_CZ
dc.subject	polymerní konjugáty	cs_CZ
dc.subject	inhibitory proteas	cs_CZ
dc.subject	mimetika protilátek	cs_CZ
dc.subject	iBodies	cs_CZ
dc.subject	ligand synthesis	en_US
dc.subject	structure-activity relationship	en_US
dc.subject	polymer conjugations;protease inhibitors	en_US
dc.subject	antibody mimetics	en_US
dc.subject	iBodies	en_US
dc.title	Design, synthesis and characterization of new fibroblast activation protein inhibitors for cancer tissue targeting.	en_US
dc.type	dizertační práce	cs_CZ
dcterms.created	2025
dcterms.dateAccepted	2025-01-23
dc.description.department	Department of Organic Chemistry	en_US
dc.description.department	Katedra organické chemie	cs_CZ
dc.description.faculty	Přírodovědecká fakulta	cs_CZ
dc.description.faculty	Faculty of Science	en_US
dc.identifier.repId	184517
dc.title.translated	Návrh, syntéza a charakterizace nových inhibitorů fibroblastového aktivačního proteinu pro cílení nádorové tkáně.	cs_CZ
dc.contributor.referee	Míšek, Jiří
dc.contributor.referee	Ménová, Petra
thesis.degree.name	Ph.D.
thesis.degree.level	doktorské	cs_CZ
thesis.degree.discipline	Organic Chemistry	en_US
thesis.degree.discipline	Organická chemie	cs_CZ
thesis.degree.program	Organic Chemistry	en_US
thesis.degree.program	Organická chemie	cs_CZ
uk.thesis.type	dizertační práce	cs_CZ
uk.taxonomy.organization-cs	Přírodovědecká fakulta::Katedra organické chemie	cs_CZ
uk.taxonomy.organization-en	Faculty of Science::Department of Organic Chemistry	en_US
uk.faculty-name.cs	Přírodovědecká fakulta	cs_CZ
uk.faculty-name.en	Faculty of Science	en_US
uk.faculty-abbr.cs	PřF	cs_CZ
uk.degree-discipline.cs	Organická chemie	cs_CZ
uk.degree-discipline.en	Organic Chemistry	en_US
uk.degree-program.cs	Organická chemie	cs_CZ
uk.degree-program.en	Organic Chemistry	en_US
thesis.grade.cs	Prospěl/a	cs_CZ
thesis.grade.en	Pass	en_US
uk.abstract.cs	Jedním z hlavních cílů současného onkologického výzkumu je účinné rozlišení mezi rakovinnou a zdravou tkání. Řada léčebných a diagnostických postupů založených na specifickém cílení nádorové tkáně již byla úspěšně převedena do klinické praxe. V rámci těchto snah je jednou z klíčových strategií cílení prostřednictvím nádorově- specifických antigenů, jako je například membránový antigen prostaty (PSMA), na jehož základě byla nedávno vyvinuta velmi úspěšná cílená léčiva. Ačkoli vývoj univerzální léčby rakoviny se zdá nemožný, zejména kvůli individuálním charakteristikám různých typů nádorových tkání a jednotlivých pacientů, je mimořádně důležité vyvíjet cílená farmaka pro co nejširší spektrum nádorů. V posledních letech je věnována velká pozornost fibroblastovému aktivačnímu proteinu (FAP). Tato serinová proteáza je přítomna téměř výhradně na povrchu nádorových fibroblastů, zatímco v dospělé zdravé tkáni je jeho exprese nízká či nedetekovatelná. Díky své přítomnosti ve většině pevných nádorů se jeví jako nadějný univerzální marker pro léčebné a diagnostické cílení nádorové tkáně. V rámci této dizertační práce byl studován vztah struktury a aktivity inhibitorů FAP a představen dosud nejpotentnější inhibitor (IC50 = 89 pM). Jeho chemická struktura je odvozena od peptidových substrátů FAP a místo štěpené...	cs_CZ
uk.abstract.en	Effective differentiation between cancer and healthy tissues represents one of the main goals for current oncology research. Several strategies have been developed and some of them already successfully transferred into clinical practice. One of the key approaches is targeting via tumor-specific antigens such as prostate specific membrane antigen (PSMA) and new specific cancer therapies have been established. Although the development of a general, pan-cancer therapy does not appear to be possible due to the individual characteristics of various tumor types as well as individual patients, it is highly relevant to develop targeting strategies for the broadest spectrum of tumors possible. Fibroblast activation protein (FAP) recently emerged as a potential general tumor marker for most solid tumors. This serine protease is expressed predominantly on surface of cancer-associated fibroblasts, while in adult healthy tissue was observed scarcely. FAP has been extensively studied during the last two decades and was identified as a highly promising target for cancer diagnostics and therapy. This work presents a structure and activity relationship (SAR) study which yielded the most potent FAP inhibitor up-to-date (IC50 = 89 pM). Its structure is based on a peptidomimetic scaffold bearing an α-ketoamide...	en_US
uk.file-availability	V
uk.grantor	Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakulta, Katedra organické chemie	cs_CZ
thesis.grade.code	P
uk.publication-place	Praha	cs_CZ
uk.thesis.defenceStatus	O