Design, synthesis and characterization of new fibroblast activation protein inhibitors for cancer tissue targeting.

Abstract

Jedním z hlavních cílů současného onkologického výzkumu je účinné rozlišení mezi rakovinnou a zdravou tkání. Řada léčebných a diagnostických postupů založených na specifickém cílení nádorové tkáně již byla úspěšně převedena do klinické praxe. V rámci těchto snah je jednou z klíčových strategií cílení prostřednictvím nádorově- specifických antigenů, jako je například membránový antigen prostaty (PSMA), na jehož základě byla nedávno vyvinuta velmi úspěšná cílená léčiva. Ačkoli vývoj univerzální léčby rakoviny se zdá nemožný, zejména kvůli individuálním charakteristikám různých typů nádorových tkání a jednotlivých pacientů, je mimořádně důležité vyvíjet cílená farmaka pro co nejširší spektrum nádorů. V posledních letech je věnována velká pozornost fibroblastovému aktivačnímu proteinu (FAP). Tato serinová proteáza je přítomna téměř výhradně na povrchu nádorových fibroblastů, zatímco v dospělé zdravé tkáni je jeho exprese nízká či nedetekovatelná. Díky své přítomnosti ve většině pevných nádorů se jeví jako nadějný univerzální marker pro léčebné a diagnostické cílení nádorové tkáně. V rámci této dizertační práce byl studován vztah struktury a aktivity inhibitorů FAP a představen dosud nejpotentnější inhibitor (IC50 = 89 pM). Jeho chemická struktura je odvozena od peptidových substrátů FAP a místo štěpené...

Effective differentiation between cancer and healthy tissues represents one of the main goals for current oncology research. Several strategies have been developed and some of them already successfully transferred into clinical practice. One of the key approaches is targeting via tumor-specific antigens such as prostate specific membrane antigen (PSMA) and new specific cancer therapies have been established. Although the development of a general, pan-cancer therapy does not appear to be possible due to the individual characteristics of various tumor types as well as individual patients, it is highly relevant to develop targeting strategies for the broadest spectrum of tumors possible. Fibroblast activation protein (FAP) recently emerged as a potential general tumor marker for most solid tumors. This serine protease is expressed predominantly on surface of cancer-associated fibroblasts, while in adult healthy tissue was observed scarcely. FAP has been extensively studied during the last two decades and was identified as a highly promising target for cancer diagnostics and therapy. This work presents a structure and activity relationship (SAR) study which yielded the most potent FAP inhibitor up-to-date (IC50 = 89 pM). Its structure is based on a peptidomimetic scaffold bearing an α-ketoamide...