Transcriptional, post-transcriptional and post-translational regulation of PEPCK in the regulation of hepatic gluconeogenesis

Abstract

Fosfoenolpyruvát karboxykináza (PEPCK) je enzym katalyzující přeměnu oxaloacetátu na fosfoenolpyruvát. Existují dvě izoformy PEPCK, PEPCK-C a PEPCK-M, z nichž PEPCK-C je více známá pro svou funkci a komplexní regulaci. Standardně byla považována za rychlost limitující glukoneogenetický enzym a její exprese byla spojována s jaterní produkcí glukózy. Transkripce genu kódujícího PEPCK-C je kontrolována přibližně 1500 bp dlouhým regulačním úsekem, na který se mohou vázat různé transkripční faktory v závislosti na metabolickém stavu organismu. Po transkripci příslušné mRNA mohou faktory interagující s 3' nepřekládanou oblastí ovlivnit její stabilitu a teda množství syntetizovaného proteinu. Metabolické prostředí může po translaci dále ovlivňovat aktivitu PEPCK-C prostřednictvím různých kovalentních modifikací. Tato práce popisuje úlohu PEPCK v glukoneogenezi a regulaci PEPCK-C na všech úrovních exprese v játrech jako hlavním glukoneogenetickým orgánu.

Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) is an enzyme catalysing conversion of oxaloacetate into phosphoenolpyruvate. There are two PEPCK isoforms, PEPCK-C and PEPCK-M, of which PEPCK-C is better known for its function and complex regulation. Traditionally, it has been considered as rate-setting gluconeogenic enzyme and its expression linked to hepatic glucose production. Transcription of PEPCK-C encoding gene is under control of its roughly 1500 bp long regulatory region, where various transcription factors can bind, depending on an organism's metabolic state. After mRNA has been transcribed, factors interacting with sequences located in 3'UTR (three prime untranslated region) can affect its half-life and thus amount of PEPCK-C protein translated. After translation, metabolic conditions can again influence PEPCK-C activity by inducing different covalent modifications. This work describes the aid of PEPCK in gluconeogenesis and regulation of PEPCK-C, at all levels of expression in liver as the main gluconeogenic organ.