Studium opioidní signalizace a účinků opioidů v gliových buňkách

Abstract

Glioblastom (GBM) představuje nejagresivnější primární nádor centrálního nervového systému, charakterizovaný výraznou buněčnou a metabolickou heterogenitou a vysokou rezistencí ke standardní terapii temozolomidem (TMZ). Vedle genetických faktorů nádorových buněk hraje klíčovou roli také nádorové mikroprostředí, zahrnující astrocyty, mikroglie a další buněčné složky, které modulují redoxní rovnováhu, metabolickou adaptaci a odpověď na stres. Opioidní systém je tradičně spojován s neuronální signalizací, avšak rostoucí počet důkazů ukazuje, že opioidní receptory jsou exprimovány také v gliových buňkách a mohou ovlivňovat jejich funkční stav. Metadon jako farmakologicky komplexní opioid vykazuje kromě klasické μ-opioidní receptorové signalizace i alternativní, potenciálně receptorově nezávislé účinky zasahující do buněčné homeostázy. Cílem této práce bylo charakterizovat účinky metadonu v buněčných modelech glioblastomu a analyzovat jeho vliv na iontovou, mitochondriální a redoxní homeostázu, včetně potenciální senzitivace nádorových buněk k TMZ. Současně byla zkoumána odpověď mikroglií na selektivní agonisty opioidních receptorů v modelu zánětlivé stimulace. V glioblastomových liniích C6 a U251 vedla expozice metadonu k časově a koncentračně závislému poklesu viability, výraznějšímu po 72 hodinách...

Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary tumor of the central nervous system, characterized by pronounced cellular and metabolic heterogeneity and a high level of resistance to standard therapy with temozolomide (TMZ). In addition to tumor-intrinsic genetic factors, the tumor microenvironment plays a crucial role. It comprises astrocytes, microglia, and other cellular components that modulate redox balance, metabolic adaptation, and stress responses. Although the opioid system has traditionally been associated with neuronal signaling, accumulating evidence indicates that opioid receptors are also expressed in glial cells and can influence their functional state. Methadone, as a pharmacologically complex opioid, exerts not only classical μ-opioid receptor- mediated effects but also alternative, potentially receptor-independent actions that interfere with cellular homeostasis. The aim of this study was to characterize the effects of methadone in cellular models of glioblastoma and to analyze its impact on ionic, mitochondrial, and redox homeostasis, including its potential to sensitize tumor cells to TMZ. In parallel, the response of microglia to selective opioid receptor agonists was evaluated in a model of inflammatory stimulation. In glioblastoma cell lines C6 and U251, methadone exposure...