Asymmetric Total Synthesis of (+)-Malbrancheamide B Employing a Stereoselective Oxidative Radical Cyclization and Progress Toward the Synthesis of (+)-Stephacidin A. Synthesis of Diketopiperazine Alkoxyamines and Study of their Temperature of Homolysis

Abstract

Přemostěné prenylované indolové alkaloidy představují širokou třídu sekundárních metabolitů izolovaných z mnoha různých mikroorganismů. Tyto sloučeniny mají společný jedinečný diketopiperazinový systém tvořící diazabicyklo[2.2.2]oktan, který je spojen s indolovou, oxoindolovou nebo indoxylovou skupinou. Jejich komplexní struktura a četné biologické aktivity činí tyto látky atraktivními cíli totální syntézy. V této práci je popsána biomimetická asymetrická totální syntéza (+)-malbrancheamidu B, v níž je klíčovým krokem stereoselektivní oxidativní radikálová cyklizace umožňující konstrukci trojrozměrného strukturního motivu. Prekurzor cyklizace byl připraven biomimeticky kondenzací dvou adekvátně funkcionalizovaných enantiomerně čistých α-aminokyselin. Hexacyklická kostra byla vytvořena pomocí Friedel-Craftsovy cyklizace. Závěrečná regioselektivní redukce poskytla malbrancheamid B v deseti krocích s celkovým výtěžkem 1,2 %. Oxidativní radikálová cyklizace byla dále využita pro syntézu prekurzoru (+)-stephacidinu A. Druhá část práce se zaměřuje na návrh a syntézu diketopiperazin-alkoxyaminů, které díky labilitě vazby C-O homolyzují za podmínek blízkých fyziologickým. Oxidativním couplingem substituovaných diketopiperazinů s TEMPO nebo s objemnějšími nitroxidy bylo připraveno několik...

Bridged prenylated indole alkaloids are a broad class of secondary metabolites isolated from various microorganisms. These compounds share a unique bridged diketopiperazine system forming a diazabicyclo[2.2.2]octane core connected to an indole, oxoindole or indoxyl moiety. The complex structure and the numerous biological activities displayed make these compounds attractive targets in total synthesis. A bioinspired asymmetric total synthesis of (+)-malbrancheamide B is described in this work, where the key step is a stereoselective oxidative radical cyclization assembling the three- dimensional bridged motif. The cyclization precursor was synthesized by condensation of two adequately functionalized enantiomerically pure α-amino acids. The hexacyclic skeleton was formed via intramolecular Friedel-Crafts alkylation. Final regioselective reduction afforded malbrancheamide B in 10 steps and 1.2% overall yield. The oxidative radical cyclization was applied to the synthesis of a precursor of (+)-stephacidin A. The second part of the thesis focuses on the design and synthesis of diketopiperazine alkoxyamines that homolyze under conditions close to physiological exploiting the lability of the C-O bond. Several diketopiperazine alkoxyamines were obtained via oxidative coupling of substituted...