The role of respiration in tumour growth

Abstract

Cancer cells lacking mitochondrial DNA (mtDNA) require horizontal mitochondrial transfer (HMT) to restore the respiratory function. Beyond its canonical role in ATP production, mitochondrial respiration is essential for dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) activity and thereby for de novo pyrimidine biosynthesis. In this study, we investigated the importance of de novo pyrimidine synthesis in supporting tumour growth using mtDNA-deficient (ρ⁰) cells, compared with ρ⁰ cells expressing alternative oxidase (AOX). AOX enables the DHODH function by maintaining electron flow by redox-cycling of coenzyme Q. Remarkably, although ρ⁰-AOX cells exhibit no functional oxidative phosphorylation, they were capable of forming tumours, unlike ρ⁰ cells, demonstrating that DHODH activity alone is sufficient to initiate tumour growth. Consistent with these findings, DHODH deletion in multiple human cancer cell lines either completely blocked or markedly delayed tumour formation, further underscoring its essential role in tumour progression. Shortly after implantation, ρ⁰ tumours exhibited alterations in the tumour microenvironment, characterised by increased infiltration of pro- tumour immune cell populations, including M2 macrophages, neutrophils, and eosinophils, together with reduced infiltration of antitumour...

Nádorové buňky postrádající mitochondriální DNA (mtDNA) vyžadují horizontální přenos mitochondrií (HMT), aby obnovily respirační funkce. Mitochondriální respirace je kromě své kanonické role v produkci ATP nezbytná také pro aktivitu DHODH a tím i pro de novo syntézu pyrimidinů. V této studii jsme zkoumali význam de novo syntézy pyrimidinů pro růst nádorů pomocí ρ⁰ buněk postrádajících mtDNA, ve srovnání s ρ⁰ buňkami exprimujícími alternativní oxidázu (AOX). AOX umožňuje aktivitu funkce DHODH udržováním toku elektronů přes koenzym Q. Překvapivě, přestože ρ⁰-AOX buňky nemají funkční oxidativní fosforylaci, byly schopny tvořit nádory, na rozdíl od ρ⁰ buněk. To ukazuje, že aktivita DHODH sama o sobě postačuje k iniciaci nádorového růstu. V souladu s těmito pozorováními vedla delece DHODH v několika lidských nádorových liniích k úplné inhibici nebo významnému zpomalení růstu nádorů, což dále potvrzuje zásadní roli DHODH v tumorigenezi. Krátce po implantaci vykazovaly ρ⁰ nádory změny v nádorovém mikroprostředí zejména zvýšenou infiltraci protumorigenních imunitních buněk, včetně M2 makrofágů, neutrofilů a eozinofilů, spolu se sníženou infiltrací antitumorálních lymfocytů, což naznačuje vznik protektivního mikroprostředí před uskutečněním HMT. Pozorována byla také zvýšená infiltrace mezenchymálních...