Investigation of the role of metabolic alterations in tumorigenesis

Abstract

5 ABSTRAKT Dysregulovanáenergetika a vyhý bá ní se apoptó ze jsou propojenéznaky rakoviny. Na jedné straně musí rakovinové buňky koordinovat své bioenergetické programy, aby podpořily přežití a proliferaci. Na druhé straně mohou být bioenergetické procesy ovlivněny pro-survival signály. Identifikace regulatorů s dvojími funkcemi v přežití buňky a bioenergetice nebo v jejich koordinaci by mohla odhalit nové synergické cíle pro léčbu. Zde popisujeme neočekávanou roli proteinu MCL-1, který podporuje přežití, v regulaci mTORC1 signalizace a bioenergetiky nezá visle na jeho zná méfunkci antagonizace apoptó zy. MCL-1, jeden z nejčastěji přečístěných proteinů v nádorech, byl tradičně spojen s jeho antiapoptotickou rolí v tumorogenezi. Nicméně nově se objevující důkazy zpochybňují klasický pohled na MCL-1 jako pouhý downstream efektor, což naznačuje další funkce nezávislé na apoptóze. Naše screeningová analýza signalizačních drah identifikovala mTORC1 jako modulovaný ve způsobu závislém na MCL-1. Deplece Mcl-1-ale ne Bcl-2 nebo Bcl-xL-vedla k drastické inhibici aktivity mTORC1 u různych typů rakovinových buněk, nezávisle na apoptóze. Naopak, přečístěněí MCL-1 v melanocytech zesí lilo mTORC1 signalizaci. V tká ní ch melanomu byla pozorována významná korelace mezi přečístěněm MCL-1 a aktivitou mTORC1, přičemž obojí...