Physics-based protonation of protein-ligand complexes

Abstract

Title: Physics-based protonation of protein-ligand complexes Author: Bc. Miloš Halda Supervisor: RNDr. Martin Lepšík, Ph.D. Consultant: doc. RNDr. Jan Řezáč, Ph. D. Abstract: Structure-based computer-aided drug design relies on 3D structures of protein- ligand (P-L) complexes for predictions of the binding affinities in the process of scoring. One of the crucial steps is the modeling of hydrogen atom positions which are absent from crystallographic structures. Few tools for automatic protonation of P-L complexes are available but their reliability is questionable. The aim of this thesis was to test whether SQM2.20, the recently developed semiempirical quantum mechanical (SQM) scoring function can recognize the correct protonation variant(s) in P-L complexes. Ex- perimental neutron diffraction structures of P-L complexes have thus been collected from the PDB as a reference for the location of hydrogen atoms. Using the automatic pipeline that was developed, multiple protonation variants of four selected P-L complexes were evaluated by SQM2.20. The protocol unequivocally identified the experimentally deter- mined protonation variant, which was not the case for the standard tools. In conclusion, the presented results pave the way toward a chemically general and fully automated pro- cess of computationally...

Název práce: Fyzikálně opodstatněná protonace komplexů proteinů s ligandy Autor: Bc. Miloš Halda Vedoucí práce: RNDr. Martin Lepšík, Ph.D. Konzultant: doc. RNDr. Jan Řezáč, Ph. D. Abstrakt: Výpočetní návrh léčiv založený na trojrozměrné stuktuře cíle terapeutického zásahu odhaduje afinitu mezi proteinem a ligandem pomocí tzv. skórování. Klíčovým krokem v tomto procesu je modelování poloh atomů vodíku, které nebývají zjistitelné po- mocí rentgenostrukturní analýzy. Existující nástroje pro jejich automatické přidávání mají jistá omezení. Cílem této práce je otestovat schopnost nedávno vyvinuté semiempirická kvantově mechanické skórovací funkce SQM2.20 rozpoznat správné varianty protonace v komplexech proteinů s ligandy. V rámci tohoto projektu byla tato schopnost otestována na několika strukturách komplexů zjištěných pomocí neutronové difrakce, které sloužily jako reference pro umístění vodíků. Pomocí automatické metody vyvinuté v rámci této diplomové práce bylo s využitím SQM2.20 vygenerováno a ohodnoceno několik variant protonace čtyř referenčních struktur. Tento postup bezchybně určil experimentální vari- antu protonace pro všechny referenční struktury, narozdíl od dostupných metod. Závěrem lze říci, že prezentované výsledky přispěly k vytvoření chemicky obecného a plně auto- matického procesu výpočetního...