Nuclear protein phosphatases in DNA damage response and other cellular functions

Abstract

Buňky jsou neustále pod náporem genotoxických činidel pocházejících z různých zdrojů. Ty způsobují poškození DNA, které musí být odstraněno, aby byla zachována integrita genomu. Z toho důvodu jsou v buňkách aktivovány mechanismy opravy DNA, které jsou součástí komplexní sítě nazvané odpověď na poškození DNA (DDR), spolu se zapnutím kontrolních bodů buněčného cyklu a dalších procesů. Fosforylace proteinů je nejdůležitějším mechanismem, skrze který DDR kinázy zahajují a udržují odpověď aktivní. Nicméně, když je poškození opraveno, tak musí být DDR utlumeno, aby mohl být obnoven normální průběh buněčného cyklu. Zde přicházejí na řadu proteinfosfatázy, které potlačují fosforylaci a zabraňují přenosu signálu. Tato práce se soustředí na roli Ser/Thr fosfatáz z PPM rodiny, konkrétně na její 2 zástupce, PPM1D a PPM1G, v DDR. U PPM1D bylo prokázáno, že řídí zastavení DDR signalizace skrze defosforylaci hlavní ATM kinázy, kináz kontrolního bodu a p53. To vede k inhibici na p53 závislé expresi a obnovení buněčného cyklu. Působení PPM1G bylo, na druhou stranu, navrhnuto jak v aktivaci DDR prostřednictvím stabilizace p53, tak v ukončení pomocí defosforylace γH2AX. Nicméně, její role v těchto procesech nebyla dosud objasněna či potvrzena v žádné nové studii. Kromě toho PPM1G byly i přisouzeny další funkce mimo...

Cells are constantly under the strain of genotoxic agents coming from various sources. They cause DNA lesions, which must be eliminated to preserve genome integrity. Cells, thus, induce DNA repair mechanisms, which are part of a complex network called DNA damage response (DDR), together with activation of cell cycle checkpoints. Protein phosphorylation is the most important mechanism through which DDR kinases initiate and maintain the DDR active. However, when damage is resolved, the DDR must be attenuated to restore the normal cell cycle. There comes the role of protein phosphatases, which counteract the phosphorylation and inhibit signalling. This work focuses on the role of Ser/Thr phosphatases of the PPM family, specifically its 2 members, PPM1D and PPM1G, in the DDR. PPM1D has been shown to direct attenuation of the DDR signalling, regarding dephosphorylation of master ATM kinase, checkpoint kinases or p53. This leads to abrogation of p53-dependent expression and of cell cycle arrest. PPM1G, on the other hand, has been suggested to take part both in activating the DDR, through stabilising p53, and downregulating it by dephosphorylating γH2AX. However, its role in these processes has not yet been elucidated or confirmed in any newer study. Moreover, di erent roles outside the DDR and even in the...