Importance of mitophagy in acute myeloid leukemia cells

Abstract

Akutní myeloidní leukémie je velmi různorodým hematologickým onemocněním charakterizovaným klonální expanzí nezralých myeloidních buněk. Původcem nemoci jsou leukemické kmenové buňky, které hrají klíčovou roli při přetrvání onemocnění a při případném relapsu. Tyto buňky se ve svém energetickém metabolismu spoléhají převážně na oxidativní fosforylaci, což je činí závislé na správné funkci mitochondrií. Tato metabolická závislost zvyšuje zranitelnost leukemických kmenových buněk při nesprávném fungování mitochondrií a je nutné ji kompenzovat pomocí mitofagie, což je selektivní degradace poškozených, nefunkčních či přebytečných mitochondrií. Zvýšená míra mitofagie napomáhá zachování schopnosti sebeobnovy leukemických kmenových buněk a jejich rezistenci vůči terapii, jelikož jim umožňuje zbavovat se mitochondrií poškozených vlivem léčiv a tím uniknout apoptóze. Klíčové proteiny spojené s mitofagií, jako například FIS1, p62, OPTN a MFN2, regulují dynamiku mitochondrií a zajišťují udržování jejich kvality v leukemických kmenových buňkách. Zvýšená exprese mitofagických proteinů může napomáhat progresi onemocnění a odolnosti proti léčbě, což činí mitofagii slibným cílem pro nově se vyvíjející terapeutické postupy. Inhibice mitofagie nebo ovlivnění jejích klíčových komponentů by totiž mohly zvýšit citlivost...

Acute myeloid leukemia is a highly heterogeneous hematological malignancy characterized by clonal expansion of immature myeloid cells. The disease originates from leukemic stem cells, which are pivotal in the persistence and relapse of the disease. They predominantly rely on oxidative phosphorylation for energy production, making them dependent on mitochondrial function. This metabolic dependency makes leukemic stem cells highly vulnerable to mitochondrial dysfunction. This has to be balanced by the process of mitophagy, which is a selective degradation of damaged, dysfunctional, or excess mitochondria. Increased mitophagy supports leukemic stem cell self-renewal and therapy resistance by clearing damaged mitochondria and allowing them to evade apoptosis during chemotherapy. Key mitophagy-related proteins, such as FIS1, p62, OPTN, and MFN2, regulate mitochondrial dynamics and quality control in leukemic stem cells. Upregulation of mitophagy protein expression can contribute to disease progression and resistance to treatment, making mitophagy a promising therapeutic target. Inhibiting mitophagy or modulating its key components could sensitize leukemic stem cells to conventional therapies or even targeted treatments, such as BCL-2 inhibitors. Key words: acute myeloid leukemia, mitophagy, apoptosis,...