Patofyziologické mechanismy hereditárních spastických paraparéz

Abstract

Hereditární spastické paraparézy/paraplegie (HSP nebo SPG) jsou heterogenní skupinou vzácného onemocnění centrálního motoneuronu projevující se symetrickou progredující spasticitou a slabostí dolních končetin, která vede až ke ztrátě schopnosti samostatné chůze. U některých forem onemocnění dochází i k pomalé degeneraci některých dalších částí centrální nervové soustavy a tím pádem k projevu velice rozmanitého a závažného fenotypu. Jedná se o onemocnění závažné a invalidizující, nezkracuje však u pacientů délku života. V patofyziologii onemocnění jsou implikovány patogenní mutace různého typu ve více než sto genech se všemi způsoby dědičnosti, nicméně i přesto u většiny pacientů kauzální mutace identifikována není. Známé kauzální geny se volně rozdělují podle toho, jakou mají na buněčné a molekulární úrovni funkci. Jedná se o geny kódující složky myelinu, proteiny zapojené v ukládání lipidů v buňkách a v autofágii, proteiny spojené s abnormální morfogenezí endoplazmatického retikula, proteiny ovlivňující funkci mitochondrií a motory anterográdního transportu v axonech. Tyto geny jsou často implikovány i v jiných neurologických onemocněních postihující centrální motoneuron nebo periferní nervovou soustavu, proto identifikace patofyziologických mechanismů HSP může být důležitá právě i pro výzkum...

Hereditary spastic paraparesis/paraplegias (HSP or SPG) is an umbrella term for heterogeneous group of a rare disease of central motoneuron characterized by symmetric progressive spasticity and weakness of the lower limbs. The disease often leads to the loss of independent walking ability. Some forms of the disease lead also to the slow degeneration of the other parts of central nervous system, causing very variable and severe phenotype. HSP is a severe and disabling disease, but it does not shorten the life expectancy of the patients. There are various types of mutations with various modes of inheritance in more than a hundred genes that are implicated in causing the HSP phenotype, yet in most cases the causal gene is not identified. These known genes can be loosely divided into groups according to what these genes affect on molecular and cellular level. There are genes coding myelin components, proteins involved in storage of lipids and autophagy, proteins associated with endoplasmatic reticulum morfogenesis, proteins affecting function of mitochondria or motors for anterograde transport in neurons. These genes are as well implicated in other neurological diseases affecting central motoneuron or peripheral nervous system, therefore better understanding of pathophysiology of HSP can be useful to...