Maintenance of genome integrity in early development, aging and diseases

Abstract

Maintenance of genome integrity includes different pathways, such as control of the cell cycle, checkpoint signaling, and DNA repair pathways, which are essential for normal cell division, healthy aging of organisms, and prevention of diseases. Genome stability is especially important in the germline, as aneuploid gametes can lead to embryo developmental failure or genetic disorders. Aneuploidy is the leading cause of infertility, and therefore, great attention is focused on understanding the molecular origins of aneuploidies. Chromosome segregation is a highly regulated process, and forming a functional bipolar spindle, which captures chromosomes and pulls them apart, is a critical step, especially in human oocytes. Thus, understanding the mechanisms of spindle assembly and unraveling factors affecting spindle formation has come into the spotlight. In mammalian oocytes, the main pathways that participate in spindle assembly are acentriolar microtubule organizing centers (aMTOCs), chromosome-dependent pathways, and newly discovered liquid-like meiotic spindle domains (LISD). Among other factors, Aurora kinases (AURKs), the family of serine/threonine kinases, seem to be involved in all these pathways. However, their exact roles during mammalian oocyte maturation are not completely understood. In...

Udržování integrity genomu zahrnuje různé dráhy, jako je kontrola buněčného cyklu, signalizace kontrolních bodů a opravy DNA, které jsou nezbytné pro normální buněčné dělení, zdravé stárnutí organismů a prevenci nemocí. Stabilita genomu je důležitá zejména v zárodečné linii, protože aneuploidní gamety mohou vést k selhání vývoje embrya nebo ke genetickým poruchám. Aneuploidie jsou hlavní příčinou neplodnosti, a proto se velká pozornost zaměřuje na pochopení molekulárního původu aneuploidií. Segregace chromozomů je vysoce regulovaný proces a vytvoření funkčního bipolárního dělícího vřeténka, které zachycuje chromozomy a rozděluje je, je kritickým krokem, zejména v lidských oocytech. Proto se do centra pozornosti dostalo pochopení mechanismů sestavování vřeténka a odhalení faktorů ovlivňujících jeho tvorbu. V savčích oocytech se na sestavování vřeténka podílejí především acentriolární mikrotubul organizující centra (aMTOC), dráhy závislé na chromozomech a nově objevené tzv. LISD (z anglického liquid-like meiotic spindle domain). Zdá se, že do všech těchto drah jsou spolu s dalšími hráči zapojeny i Aurora kinázy (AURK), rodina serin/threoninových kináz. Jejich přesná role během zrání savčích oocytů však není zcela objasněna. V této práci jsme se zaměřili na zkoumání specifických funkcí AURK, zejména...