Molecular mechanisms of amoeboid invasion of cancer cells

Abstract

Tumour cell invasion is one of the most critical steps in malignant progression. It includes a broad spectrum of mechanisms, including both individual and collective cell migration, which enables them to spread towards adjacent tissue, and form new metastases. Understanding the mechanisms of cell spreading, and invasion, is crucial for effective anticancer therapy. Two modes of individual migration of tumour cells have been established in a three-dimensional environment. Mesenchymally migrating cells use proteases to cleave collagen bundles, and thus overcome the ECM barriers. Recently described protease-independent amoeboid mode of invasion has been discovered in studies of cancer cells with protease inhibitors. During my PhD study, I have focused on determining the molecular mechanisms involved in amoeboid invasion of tumour cells. We have examined invasive abilities in non-metastatic K2 and highly metastatic A3 rat sarcoma cell lines. We have shown that even though highly metastatic A3 rat sarcoma cells are of mesenchymal origin, they have upregulated Rho/ROCK signalling pathway. Moreover, A3 cells generate actomyosin-based mechanical forces at their leading edges to physically squeeze through the collagen fibrils by adopting an amoeboid phenotype. Amoeboid invasiveness is also less dependent on...

IN CZECH Invasivita nádorových buněk je jedním z nejdůležitějších kroků v procesu maligní progrese. Je charakterizovaná širokým spektrem mechanismů, které zahrnují jak individuální, tak kolektivní migrací buněk. Během procesu invasivity se nádorové buňky šíří do okolních tkání, kde zakládají nové metastázy. I proto je pochopení mechanismů buněčné invasivity zásadním krokem k účinné protinádorové terapii. Individuálně migrující buňky vykazují ve 3D prostředí dva způsoby invasivity. Mesenchymalně invadující buňky produkují během své migrace proteázy, které využívají k degradaci kolagenových vláken. Studie srůznými typy nádorových buněk zaměřené na inhibici proteáz poukázaly na nový amoeboidní mechanizmus invasivity buněk, který není závislý na degradací extracelulární matrix pomocí proteáz. Během mé disertační práce jsem se zaměřila na studium molekulárních mechanismů uplatňujících se v amoeboidní invasivitě nádorových buněk. Pro naše experimenty jsme využili potkaní sarkomový model sestávající z parentální nemetastazující linie K2 a od ní odvozené vysoce invasivní linie A3. Ukázali jsme, že i když je vysoce metastatická sarkomová linie A3 buněk mesenchymálního původu, její invasivní vlastnosti jsou závislé na upregulaci Rho / ROCK signální dráhy, která vede ke generování protrusivních sil na...