Biocatalytic Enantioselective Preparation of Chiral Sulfoxides

Abstract

Chiral sulfoxides represent a class of compounds with significant biological activity, playing important role in various biochemical processes in numerous organisms and serve as active ingredients in prominent pharmaceuticals, such as Esomeprazole. Also, they have become valuable tools as chiral ligands, catalysts, and building blocks in asymmetric synthesis. Consequently, there is considerable interest in their enantioselective preparation. Despite the development of numerous methods for the asymmetric synthesis of chiral sulfoxides, general protocols that yield high enantiomeric excess (ee > 99%) for a variety of structurally different sulfoxides remain limited. In this work, two innovative enzymatic protocols have been developed that are enantiocomplementary, enabling the synthesis of both (R)-sulfoxides and (S)-sulfoxides with high selectivity and enantiomeric excess through the process of kinetic resolution. The methods employ methionine sulfoxide reductase A (MsrA) for the preparation of (R)- sulfoxides and dimethylsulfoxide reductase (DmsABC) for (S)-sulfoxides. Both approaches demonstrated broad substrate scopes, allowing the synthesis of enantiopure sulfoxides that are otherwise challenging to obtain through conventional chemical or enzymatic routes. We also enhanced the enzymatic process...

Chirální sulfoxidy představují třídu sloučenin s významnou biologickou aktivitou, které hrají důležitou roli v různých biochemických procesech u mnoha organismů a slouží jako aktivní složky v prominentních farmaceutických přípravcích, například v Esomeprazolu. Rovněž se staly cennými nástroji ve využití jako chirální ligandy, katalyzátory a stavební bloky v asymetrické syntéze. Z tohoto důvodu je o jejich enantioselektivní přípravu značný zájem. Navzdory vývoji mnoha metod pro asymetrickou syntézu chirálních sulfoxidů zůstávají obecné protokoly, které by poskytovaly vysoký enantiomerní přebytek (ee > 99 %) pro širokou škálu strukturálně odlišných sulfoxidů, omezené. V této práci byly vyvinuty dvě inovativní enzymatické metody, které jsou enantiokomplementární, což umožňuje syntézu jak (R)-sulfoxidů, tak i (S)-sulfoxidů s vysokou selektivitou a enantiomerním přebytkem prostřednictvím procesu kinetické rezoluce. Tyto metody využívají methioninsulfoxidreduktázu A (MsrA) pro přípravu (R)-sulfoxidů a dimethylsulfoxidreduktázu (DmsABC) pro přípravu (S)-sulfoxidů. Oba přístupy prokázaly široký rozsah substrátů, což umožňuje syntézu enantiomerně čistých sulfoxidů, které je obtížné získat běžnými chemickými nebo enzymatickými metodami. Enzymatický proces byl dále zdokonalen integrací chemoenzymatického...