The Impact of Plectin Deficiency on Pathogenesis of Liver Diseases

Abstract

Tato práce se zabývá klíčovou úlohou plektinu, univerzálního cytolinkerového proteinu, při udržování strukturní integrity a funkce jaterních epiteliálních buněk (hepatocytů a cholangiocytů). Interakce plektinu s keratinovými vlákny a buněčnými adhezemi, jako jsou desmosomy, jsou nezbytné pro stabilitu a odolnost jater za fyziologických i patologických podmínek. V naší studii jsme použili myší model, se specifickou delecí plektinu v játrech (PleΔalb ), abychom prozkoumali účinky plektinu na cytoarchitekturu jater a jejich odpověď na cholestatickou zátěž. Světelná a elektronová mikroskopie odhalila, že hepatocyty s deficitem plektinu vykazují narušené sítě keratinových vláken se ztrátou typického peri-membránového rozložení a zvýšeným shlukováním keratinových filament v cytoplazmě. Tato změněná cytoarchitektura byla spojena s výraznou dysmorfologií žlučových kanalikulů, jenž byli širší, více klikatější, s častými slepými koncovými kličkami, které svědčí o zhoršeném průtoku žluči a zvýšeném tlaku ve žlučovodech. Stejně tak cholangiocyty u PleΔalb myší vykazovali apikobazální redistribuci keratinových vláken a dysregulované buněčné adheze, včetně kratších těsných spojů a zvýšené exprese E-Cadherinu. Navzdory těmto cytoarchitektonickým změnám nevykazovaly PleΔalb myši významnou jaterní patologii bez...

This thesis investigates the crucial role of plectin, a versatile cytolinker protein, in maintaining the structural integrity and function of liver epithelial cells, specifically hepatocytes and bile duct cells (BEC). Plectin's interactions with keratin filaments and cell adhesion structures such as desmosomes are essential for the stability and resilience of the liver under both physiological and pathological conditions. In our study, we used a liver-specific plectin knockout mouse model (PleΔalb ) to explore the effects of plectin deficiency on liver cytoarchitecture and the liver's response to cholestatic injury. Immunofluorescence and electron microscopy revealed that plectin- deficient hepatocytes exhibited disrupted keratin networks, with a loss of the typical peri- membranous distribution and increased bundling of keratin filaments within the cytoplasm. This altered cytoarchitecture was associated with significant bile canaliculi dysmorphology, including wider, more meandering bile canaliculi with frequent blind end loops, which are indicative of impaired bile flow and increased biliary pressure. Similarly, BECs in PleΔalb mice showed apicobasal redistribution of keratin filaments and dysregulated cell-cell adhesions, including shorter tight junctions and elevated expression of E-Cadherin....