Mitochondrial respiratory complex II and its function in cancer

Abstract

1 Abstrakt Mitochondrie se nacházejí téměr ve všech eukaryotických buňkách, kde produkují energii a regulují důležité metabolické procesy, jako je Krebsův cyklus (TCA) a oxidativní fosforylace (OXPHOS). Mitochondrie hrají také roli v buněčné signalizaci, redoxní rovnováze a apoptóze, což jsou procesy důležité pro růst, adaptaci a přežití buněk. Komplex II (CII), neboli sukcinátdehydrogenáza (SDH), propojuje TCA cyklus s ETC řetězcem, a tak participuje na přenosu elektronů a regulaci metabolitů, jakými jsou sukcinát a fumarát, které mají důležité signální účinky. Změny v CII, ať už v jeho struktuře, funkci nebo asemblaci, jsou stále častěji spojovány s různými typy rakoviny. Renální karcinom (RCC) a feochromocytom/paragangliom (PPGL) jsou nádorové patologie, u nichž je významným znakem mitochondriální dysfunkce, zejména spojená s CII. RCC, především podtyp světlobuněčnému karcinomu (ccRCC), vykazuje výrazné metabolické změny, které přispívají k jeho agresivnímu chování a rezistenci vůči běžným léčbám. PPGL, byť vzácnější, představuje specifické metabolické výzvy kvůli častým genetickým mutacím, které ovlivňují mitochondriální funkci. Obě tyto nádorové patologie jsou závislé na mitochondriálním metabolismu, a také vykazují unikátní mitochondriální změny, které mohou být využité k vývoji cílených terapií...

1 Abstract Mitochondria are found in nearly all eukaryotic cells, serving as energy producers and key regulators of metabolic pathways, such as the tricarboxylic acid (TCA) cycle and oxidative phosphorylation (OXPHOS). Their role goes beyond energy metabolism, as they are important for cell signalling, redox homeostasis, and apoptosis, i.e. processes vital for cellular growth, adaptation, and survival. Central to mitochondrial function is complex II (CII), also referred to as succinate dehydrogenase (SDH), which uniquely connects the TCA cycle with the electron transport chain (ETC) by facilitating electron transfer while regulating succinate and fumarate, metabolites with important signalling effects. Alterations in CII, both in its structure, function and assembly, have been increasingly implicated in various cancers. Renal cell carcinoma (RCC) and pheochromocytoma/paraganglioma (PPGL) are two types of cancer where mitochondrial dysfunction, particularly involving CII, has emerged as a distinctive hallmark. RCC, notably in its clear cell subtype (ccRCC), exhibits unique metabolic reprogramming that contributes to its aggressive phenotype and resistance to conventional treatments. PPGLs, while less common, present distinct metabolic challenges in the clinical setting due to frequent genetic mutations...