Sulfinamide Crossover Reaction and Its Applications

Abstract

Tato práce se zaměřuje na aplikaci sulfinamidové crossover reakce jako inovativního přístupu k objevování ligandů. Nejprve byly syntetizovány sulfinamidy pomocí modifikované one-pot redukční metody vyvinuté v naší laboratoři. V dalším kroku byl testován rozsah kysele katalyzované crossover reakce popsané naší laboratoří. Reakce prokázala vysokou toleranci vůči různým funkčním skupinám. Crossover reakcí vznikla knihovna sulfinamidů, která byla následně oxidována na knihovnu sulfonamidů použitím mCPBA. Oxidace byla účinná pro většinu sulfinamidů, s výjimkou těch, které obsahovaly indolový strukturní motiv. Sulfinamidy použité pro crossover reakci byly navrženy tak, aby po provedení reakce a oxidace v knihovně vznikl inhibitor faktoru Xa popsaný v literatuře. Pro ověření vhodnosti metody pro screening knihoven byla využita metoda affinity selection mass spectrometry, která pracovala s knihovnou sulfonamidů a faktorem Xa jako cílovým proteinem. Dle předpokladů, inhibitor faktoru Xa vykazoval nejsilnější vazebnou afinitu k faktoru Xa. Výsledky potvrzují potenciál využití sulfinamidové crossover reakce při objevování ligandů.

This thesis focuses on the application of the sulfinamide crossover reaction as an innovative approach to ligand discovery. Sulfinamides were first synthesized using a modified one-pot reductive method developed in our lab. The next step involved testing the scope of an acid- catalyzed crossover reaction previously described by our lab. The reaction demonstrated remarkable tolerance to structural variations and produced a sulfinamide library, which was subsequently oxidized using mCPBA to a sulfonamide library. The oxidation worked for most sulfinamides, except those with an indole structural motif. The sulfinamides were designed so that the library, after crossover and oxidation, included a factor Xa inhibitor known from the literature. To validate the method's suitability for library screenings, an affinity selection mass spectrometry assay was done with the sulfonamide library and factor Xa as the target. Delightfully, the factor Xa inhibitor was captured in the assay as the strongest binding member of the library. These results highlight the potential of the sulfinamide crossover reaction in ligand development.