Insights on Protein Conformational Diversity at the Ligand Binding Site Level

Abstract

Protein structural diversity is relevant to studies that model protein behaviour and protein interactions. The field of ligand binding site prediction has come a long way since the early days of expert systems, with machine learning algorithms able to abstract data better than ever before. At the same time, biological data curation has yet to match this progress by providing large, curated datasets that reflect biological insights. Predictive models across the field are being trained and tested on holo protein conformations bound to a ligand, exhibiting regular binding site geometries that can be learned, but may not reflect the physiological scenario where ligand binding is manifested by sampling the unbound geometry of a protein. A protein ligand binding site prediction study for ions like zinc and magnesium, demonstrates that machine learning predictors trained and optimized on holo states, tend to underperform when confronted with apo states. A software pipeline for retrieving alternative bound and unbound protein states (AHoJ) according to a user-defined protein-ligand interaction is then introduced and applied to all known biologically relevant small-molecule ligand interactions in the Protein Data Bank. The resulting database, AHoJ-DB, links all alternative conformations of each binding...

Strukturní rozmanitost proteinů je důležitá pro studie, které modelují chování proteinů a jejich interakce. Oblast predikce vazebných míst ligandů urazila od počátků expertních systémů dlouhou cestu a algoritmy strojového učení dokážou abstrahovat data lépe než kdykoli předtím. Limitujícím faktorem prediktktivních metod je však zatím dostupnost dobře anotovaných a kvalitních a biologicky relevantních dat, které by bylo možné použít pro trémováni ve strojovém učení. Prediktivní modely napříč oborem jsou trénovány a testovány na holo konformacích proteinů vázaných na ligand, které vykazují pravidelné geometrie vazebných míst, jež lze naučit, ale nemusí odrážet fyziologický scénář, kdy se vazba ligandu projevuje vzorkováním nevázané geometrie proteinu. Studie predikce vazebných míst proteinových ligandů pro ionty, jako je zinek a hořčík, ukazuje, že prediktory strojového učení vyškolené a optimalizované na holo stavech mají tendenci dosahovat horších výsledků, když jsou konfrontovány s apo stavy. Poté je představen softwarový postup pro vyhledávání alternativních vázaných a nevázaných stavů proteinů (AHoJ) podle uživatelem definované interakce protein-ligand, který je aplikován na všechny známé biologicky relevantní interakce malých molekul s ligandy v databázi Protein Data...