Návrh a příprava nových inhibitorů viru chřipky

Abstract

Virus chřipky, z čeledi Orthomyxoviridae, se významně podílí na každoročních epidemiích respiračních onemocnění a sporadických pandemiích. Odhaduje se, že chřipka je každoročně příčinou 290 000 až 650 000 úmrtí po celém světě. Prasečí i ptačí hostitelé mohou sloužit jako rezervoáry viru chřipky A, přičemž mezidruhový přenos někdy vede ke globálním pandemiím, jakou byla například pandemie prasečí chřipky H1N1 v roce 2009. Navzdory dostupnosti antivirotik, jako jsou Tamiflu®, Xofluza® a Relenza®, je však jejich účinnost stále více oslabována vznikem rezistentních kmenů vůči lékům. Tato antivirotika mají obecně pouze mírný vliv na zmírnění závažnosti příznaků. Přetrvávající problém rezistence vůči lékům zdůrazňuje zásadní potřebu výzkumu a vývoje účinnějších způsobů léčby chřipky. Hlavním cílem této disertační práce je návrh a syntéza nových inhibitorů RNA- dependentní RNA polymerasy (RdRp) chřipkového viru. Hlavní část je zaměřena především na inhibitory endonukleasy RdRp. Tento metaloenzym obsahuje aktivní místo, které váže Mg2+/Mn2+ ionty, které jsou nezbytné pro jeho endonukleasovou aktivitu. Účinné inhibitory musí proto tyto ionty efektivně chelatovat. Nově navržené a připravené inhibitory popsané v této disertační práci proto zahrnují látky se strukturním motivem thiochromenonů (Obrázek 1A), C-7...

The influenza virus, a member of the Orthomyxoviridae family, plays a pivotal role in the occurrence of yearly respiratory epidemics and sporadic pandemics. Influenza accounts for an estimated 290,000 - 650,000 deaths worldwide each year. Both swine and avian hosts can act as reservoirs for influenza A virus, with interspecies transmission sometimes leading to global pandemics, such as the 2009 H1N1 swine flu pandemic. However, despite the availability of antiviral drugs such as Tamiflu®, Xofluza®, and Relenza®, the efficacy of these treatments has been increasingly undermined by the emergence of drug-resistant strains. These antivirotics often face resistance issues and generally have only a moderate effect on alleviating the severity of symptoms. The persistent challenge of drug resistance highlights the critical need for ongoing research and the development of more effective influenza treatments. The main objective of this Thesis is the design and synthesis of novel inhibitors of influenza virus RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). The main focus is on RdRp endonuclease inhibitors. This metalloenzyme contains an active site that binds Mg2+/Mn2+ ions, which are essential for its endonuclease activity. Effective inhibitors must therefore effectively chelate these ions. Novel inhibitors described...