The role of plectin deficiency in experimental colitis and colorectal cancer

Abstract

(včeštině) Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastějších typů nádoru. Pacienti trpící zánětlivým onemocněním střev (IBD) mají zvýšené riziko vzniku kolorektálního karcinomu. IBD se projevuje rozsáhlým zánětem střev, který je spojován s narušením střevní epitelové bariéry (IEB). Funkční IEB je tvořena střevními epitelovými buňkami (IECs) a její integrita závisí především na buněčné soudržnosti, kterou zajišťují mezibuněčné spoje, jako jsou adhezní spoje (AJs) a desmosomy (Ds). IECs takto tvoří epitelové vrstvy, které jsou začleněny do strukturálního a funkčního kontinua spolu se spodní hustou extracelulární matrix (ECM), také nazývanou bazální membránou (BM), pomocí buněčných spojů propojujících buňky s ECM, nazývanými hemidesmosomy (HDs). Tvorba funkčních Ds a HDs závisí na spojení jejich membránových složek se sítí keratinových filament (KF). Upevnění KFs do buněčných spojů je umožněno plectinem, mnohostranným vazebným proteinem, který propojuje buněčné spoje s intermediálními filament (IFs) a s různými buněčnými strukturami, včetně jádra, čímž poskytuje buňkám a tkáním mechanickou stabilitu. Ačkoliv bylo dříve ukázáno, že mutace v plectinu negativně ovlivňují integritu kožní tkáně, jeho přesná funkce ve střevní homeostáze dosud nebyla zdokumentována. Použitím myšího modelu nesoucího...

(in English) Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent cancer types. Patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD) have an increased risk of CRC development. IBD is manifested by extensive intestinal inflammation, associated with perturbations in the intestinal epithelial barrier (IEB). Functional IEB relies on intestinal epithelial cells (IECs) and its integrity is dependent on cellular cohesion secured by cell-cell junctions such as adherens junctions (AJs) and desmosomes (Ds). IECs thus form epithelial sheets, which are integrated into a structural and functional continuum with subjacent dense extracellular matrix (ECM), also called basement membrane (BM), through cell-ECM adhesions called hemidesmosomes (HDs). The formation of functional Ds and HDs relies on the association of their transmembrane constituents with keratin filaments (KFs). Anchorage of KFs to junctions is mediated by plectin, a versatile cytolinker protein that integrates intermediate filaments (IFs) with cellular junctions and other cell structures, including the nucleus, thus providing mechanical stability to cells and tissues. Although mutations in plectin have previously been shown to negatively impact the integrity of skin tissue, its precise function in intestinal homeostasis has not been documented....