Characterization of LACTB-induced tumor suppressor pathway

Abstract

(English) Tumor suppressors genes are capable of repressing the growth of neoplastic cells; therefore, their inactivation is an important hallmark of cancer. The novel tumor suppressor Serine beta-lactamase-like protein (LACTB), highly expressed in normal tissues but often downregulated in cancer cells, is a ubiquitously expressed mitochondrial protein with an active serine catalytic site and unknown substrates. In this project we show that LACTB possesses autoproteolytic activity which, in cancer cells, is modulated by binding factors thus leading to changes of expression levels of LACTB. Our results reveal a novel and previously unknown regulatory mechanism by which cancer cells downregulate a potent tumor suppressor. We further elucidate the biology of LACTB through uncovering binding partners and additional substrate candidates of LACTB and uncover the requirements for salts and ions in LACTB's filament formation and enzymatic activity. Furthermore, we unveiled the mechanistic circuitries of LACTB-induced cell death, revealing that LACTB can induce caspase-independent cell death, mainly through increasing Reactive Oxygen Species (ROS) in cancer cells. LACTB was also identified as a tumor suppressor in ovarian cancer setting, where its expression leads to inhibition of Slug transcription factor...

Nádorové supresorové geny jsou schopny potlačit růst neoplastických buněk; proto je jejich inaktivace důležitým znakem rakoviny. Nový tumor supresorový protein podobný serin-beta-laktamáze (LACTB), vysoce exprimovaný v normálních tkáních, ale často downregulovaný v rakovinných buňkách, je všudypřítomný mitochondriální protein s aktivním serinovým katalytickým místem a neznámými substráty. V tomto projektu ukazujeme, že LACTB má autoproteolytickou aktivitu, která je v rakovinných buňkách zesílena interakčními partnery LACTB. Naše výsledky odhalují nový a dříve neznámý regulační mechanismus, kterým rakovinné buňky mění expresi silného nádorového supresoru. Dále objasňujeme biologii LACTB prostřednictvím odhalování vazebných partnerů a dalších potenciální substrát LACTB a odhalujeme požadavky na soli a ionty při tvorbě filament a enzymatické aktivitě LACTB. Dále jsme odhalili mechanismy buněčné smrti indukované LACTB a ukázali jsme, že LACTB může vyvolat buněčnou smrt nezávislou na kaspázách, zejména prostřednictvím zvýšení kyslíkových radikálů (ROS) v rakovinných buňkách. LACTB byl také identifikován jako nádorový supresor u rakoviny vaječníků, kde jeho exprese vede k inhibici transkripčního faktoru Slug a následně k inhibici procesu epiteliálně-mezenchymálního přechodu (EMT). Konečná verze abstraktu...