Synthesis of novel hetero-fused 7-deazapurine nucleosides and nucleotides with potential biological activity or for modifications of DNA and RNA

Abstract

Doctoral Thesis Abstract Marianne Fleuti Synthesis of novel hetero-fused 7-deazapurine nucleosides and nucleotides with potential biological activity or for modifications of DNA and RNA In medicinal chemistry, 7-deazapurine ribonucleosides are important analogues to purine nucleosides and represent a privileged scaffold in the research for new treatments against cancer, leukemia, and diseases caused by viruses. This thesis discusses the synthesis of new heteroaryl-fused 7-deazapurine ribonucleosides and reports on the biological activity of the target nucleosides against different cancer cell lines and viruses in vitro. In the first part of the thesis, the focus lies on the comparison of strategies for the synthesis of different methylpyrazolo-fused 7-deazapurine ribonucleosides. The tricyclic nucleobase was furnished by (i) a six-step classical heterocyclization approach starting from 5-chloro-1-methyl- 4-nitropyrazole, and by (ii) a three-step cross-coupling and cyclization approach starting from the zincated 4,6-dichloropyrimidine and 5-iodo-1-methylpyrazole. Both strategies resulted in comparable yields overall. Then, three different glycosylation methods were explored to give the β-anomeric nucleoside intermediate. Only the Vorbrüggen glycosylation yielded the intermediate as a pure β-anomer....

Dizertační práce Abstrakt Marianne Fleuti Syntéza nových heteroanelovaných 7-deazapurinových nukleosidů a nukleotidů s potenciální biologickou aktivitou a pro modifikace DNA a RNA V medicinální chemii jsou 7-deazapurinové ribonukleosidy důležitými analogy purinových nukleosidů a představují výsadní strukturu ve výzkumu nových léčebných přípravků na rakovinu, leukémii a virová onemocnění. Tato práce diskutuje syntézu nových heteroaryl- fúzovaných 7-deazapurinových ribonukleosidů a uvádí biologickou aktivitu cílových nukleosidů proti různým liniím rakovinných buněk a virům in vitro. První část práce se zaměřuje na porovnání strategií pro syntézu různých methylpyrazolo- fúzovaných 7-deazapurinových ribonukleosidů. Tricyklická nukleobáze byla připravena (i) šestikrokovým klasickým heterocyklizačním přístupem vycházejícím z 5-chlor-1-methyl-4- nitropyrazolu a (ii) tříkrokovým přístupem s využitím cross-couplingu a cyklizace vycházejícím ze zinkovaného 4,6-dichloropyrimidinu a 5-jod-1-methylpyrazolu. Obě strategie vedly celkově ke srovnatelným výtěžkům. Poté byly prozkoumány tři různé metody glykosylace pro získání β-anomerního nukleosidového intermediátu. Pouze glykosylace podle Vorbrüggena poskytla intermediát jako čistý β-anomer. Derivatizace a deprotekce poskytly sérii osmi různých pyrazolo-fúzovaných...