From iron metabolism in parasitic protists to drug discovery

Abstract

(Česky) Železo je nezbytný prvek pro mnoho biochemických dějů. Většina živých organismů využívá komplexních strategií pro udržení homeostázy tohoto prvku, včetně specifických metod jeho příjmu a vnitrobuněčného toku, aby mohl být inkorporován do různých biologických drah a buněčných kompartmentů. Napříč doménou parazitických prvoků hraje železo významnou roli při interakcích mezi patogenem a jeho hostitelem, kdy kompeticí o železo vzniká takzvaná nutriční imunita. Tato práce shrnuje současný stav poznání o příjmu a homeostázi železa u vybraných fakultativních a obligátních jednobuněčných parazitů a předkládá výsledky výzkumu o příjmu železa a o vlivu jeho nedostatku u parazitických prvoků Naegleria fowleri a Acanthamoeba castellanii. Na základě těchto poznatků je na teoretické i praktické rovině posouzena možnost využití chelátorů železa pro terapeutické účely. Navazující práce se soustředí na využití mitochondriálního cílení látek, včetně chelátorů železa, jako prostředku pro zlepšení terapeutického účinku proti spektru parazitů a také popisu jejich účinku in vitro a in vivo.

Iron is essential for the correct function of various biochemical processes. Most living organisms developed elaborate strategies for homeostasis of this metal, including specific approaches for its acquisition and trafficking, to incorporate it into different pathways in various cellular compartments. Across the domain of parasitic protists, iron plays a crucial role in the interaction between pathogen and its host, where the struggle for scavenging available iron is a basis for nutritional immunity. This work summarizes the current knowledge about iron acquisition and trafficking in a spectrum of facultative and obligative unicellular parasites, with experimental discoveries of the iron acquisition strategies and response to iron-deficient conditions in parasitic protists Naegleria fowleri and Acanthamoeba castellanii. Based on this, the validity of exploiting iron chelation therapy is theoretically and experimentally assessed. Further work focuses on the utilization of mitochondrial targeting as a method of improving the potential of therapeutic compounds, including iron chelators, and describing their action in vitro and in vivo against a range of parasites.