Mechanisms of the tolerance and homeostasis of immune cells

Abstract

The ability of the immune system to tolerate self-antigens while mounting appropriate responses to pathogens is indispensable for the survival of the organism. Despite years of research, many details of the mechanisms of self-tolerance are still not well understood. The objective of this thesis is to extend our knowledge of the mechanisms of immune tolerance. The core of the PhD thesis consists of five publications related to two main research directions. The first one addresses the mechanisms of peripheral immune tolerance established by regulatory T cells (Tregs). We showed that Tregs increase the quorum of self-reactive CD8+ T cells required for the induction of autoimmunity. In addition, we identified a novel subset of antigen-stimulated CD8+ T cells, which expand in the absence of Tregs. We called them super-effector T cells. We revealed that the administration of IL-2 phenocopies the absence of Tregs, i.e., it induces super- effector T cells, and enhances CD8+ T cell response in autoimmunity and cancer. Our results provide strong evidence that the major suppressive mechanism of Tregs is limiting IL-2 availability for CD8+ T cells. Furthermore, in a collaborative project, we have shown that MyD88 signaling in thymic epithelial cells contributes to the development of Tregs and thus to the...

(Czech Version) Schopnost imunitního systému tolerovat vlastní antigeny a současně vytvářet vhodné reakce na patogeny je nezbytná pro přežití organismu. Navzdory dlouhodobému výzkumu mnoho detailů mechanismů autotolerance není stále dobře pochopeno. Cílem této práce je rozšířit naše znalosti o mechanismech imunitní. Jádro disertační práce tvoří pět publikací, které se týkají dvou hlavních výzkumných směrů. První se zabývá mechanismy periferní imunitní tolerance, které zprostředkovávají regulační T-lymfocyty. Ukázali jsme, že Tregy zvyšují kvorum autoreaktivních CD8+ T-lymfocytů nutné pro indukci autoimunity. Kromě toho jsme identifikovali novou podskupinu antigen-stimulovaných CD8+ T-lymfocytů, které expandují v nepřítomnosti Tregů. Nazvali jsme je super-efektorové T-lymfocyty. Zjistili jsme, že podávání IL- 2 mimikuje nepřítomnost Tregů, tedy indukuje super-efektorové T-lymfocyty a zvyšuje imunitní odpověď CD8+ T-lymfocytů v modelu autoimmunity a rakoviny. Naše výsledky ukazují, že hlavní supresní mechanismus Tregů omezuje dostupnost IL-2 pro CD8+ T-lymfocyty. Kromě toho jsme v rámci spolupráce ukázali, že signalizace přes MyD88 v thymických buňkách je přispívá k vývoji Tregů a následnému pro nastolení imunitní tolerance. Druhý směr se zabývá ciliopatií Bardet-Biedlova syndromu (BBS). I přes četné...