Farmakogenetika warfarinu

Abstract

Background: Warfarin is the most commonly used Vitamin K antagonist worldwide for treatment and prevention of arterial and venous thromboembolic events. Its use is limited by low therapeutic index and significant interindividual variability in daily dose. The individual genetic profile explains the majority of warfarin dose response variability. Carriers of variant alleles *2 and *3 in CYP2C9 gene and low dose haplotype A/A in gene VKORC1 have significantly lower dose of warfarin resulting in higher risk of overcoagulation with higher risk of major bleeding complications. Due to its low therapeutic index and significant influence of individual genotype on clinical outcomes is warfarin ideal for pharmacogenetic testing. Aim: To assess clinical utility of warfarin pharmacogenetic warfarin dosing algorithm in routine clinical practice and to evaluate an association between CYP2C9 and VKORC1 variant genotype and the occurrence of major bleeding complications in a warfarin-­- treated cohort. Methods: Detailed clinical data were acquired from consenting study subjects with known and stable warfarin daily dose. All participants were...

Souhrn Úvod: Warfarin je celosvětově nejužívanějším antikoagulans, ze skupiny antagonistů vitamínu K s vysokou klinickou efektivitou v prevenci a léčbě tromboembolických komplikací. Použití warfarinu je limitováno jeho nízkým terapeutickým indexem a významnou interindividuální variabilitou účinné denní dávky. Zásadním faktorem určujícím denní dávku je individuální genetická výbava -­- variantní polymorfizmy genů CYP2C9 (metabolizace warfarinu) a VKORC1 (senzitivita na warfarin). Nosiči variantního genotypu -­- alel CYP2C9*2 a *3 a haplotypu A/A genu VKORC1 mají významně nižší denní dávku warfarinu a zároveň vyšší riziko nadměrné antikoagulace a krvácivých komplikací. Právě pro nízký terapeutický index a zásadní vliv genotypu na velikost dávky a následné riziko krvácení je warfarin ideálním cílem pro farmakogenetické vyšetření. Cíl práce: Zavést a ověřit klinickou využitelnost farmakogenetiky při léčbě warfarinem v rutinní klinické praxi, a to: 1) výpočtem denní dávky warfarinu podle farmakogenetického algoritmu ještě před zahájením terapie a 2) stanovením rizika výskytu závažných krvácivých komplikací během léčby podle individuálního genotypu....