In silico studium interakcí selektivních modulátorů estrogenových receptorů s vybranými receptory

Abstract

CZ Disertační práce se zaměřuje zejména na studium interakcí estrogenů a selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM) s vybranými SARS-CoV-2 proteázami a imunitními kontrolními body. V poslední době se ukazuje, že estrogeny a SERM vedle modulace aktivity estrogenových receptorů mohou být relevantní i v případě další biologické aktivity. Bylo pozorováno, že průběh některých patologických stavů (např. během onemocnění COVID-19, nebo reakce imunitní odpovědi na zánět) mohou být odlišné pro mužské a ženské pacienty. Studium role estrogenů by v těchto případech mohlo přispět k jejich hlubšímu pochopení. Zároveň získané poznatky v rámci experimentální činnosti přispívají k rozšíření terapeutické aplikovatelnosti SERM. Práce také ukazuje interakci estrogenů a vybraných SERM s SARS-CoV-2 proteázami (Mpro a PLpro) a imunitními kontrolními body (např. PD-1 a CTLA-4) a jejich ligandy (PD- L1 a CD80) pomocí moderních přístupů a využití metodik in silico. Provedené kvantově mechanické studie ukázaly potenciální inhibiční účinek molekul estronu a estriolu vůči SARS- CoV-2 proteázám (Mpro a PLpro) a estradiolu vůči PD-1/PD-L1 signalizační dráze. Výsledky zároveň ukázaly potenciál inhibičního účinku na SARS-CoV-2 proteázy a PD-1/PD-L1 interakce v kombinaci s klinicky používanými léčivy (např....

EN The thesis is focused primarily on studying the interactions between estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs) with selected SARS-CoV-2 proteases and immune checkpoints. This focus arises from recent findings suggesting that estrogens and SERMs, aside from modulating estrogen receptor activity, may also be relevant for other biological activities. It has been observed that the course of certain pathological conditions (e.g., during COVID-19) or immune responses may differ between male and female patients. Studying the role of estrogens in these cases could contribute to a deeper understanding. Furthermore, the experimental findings expand the therapeutic applicability of SERMs. The work also demonstrates the interaction of estrogens and selected SERMs with SARS-CoV-2 proteases (Mpro and PLpro) and immune checkpoints (e.g., PD-1 and CTLA-4) and their ligands (PD-L1 and CD80) using modern approaches and in silico methodologies. Quantum mechanical studies showed a potential inhibitory effect of estrone and estriol molecules on SARS-CoV-2 proteases (Mpro and PLpro) and of estradiol on the PD-1/PD-L1 signaling pathway. The results also indicated a potential inhibitory effect on SARS-CoV-2 proteases and PD-1/PD-L1 interactions in combination with clinically used drugs (e.g....