Regulation of canonical Wnt signaling

Abstract

Přesná rovnováha kanonické Wnt signalizace je klíčová pro různé biologické procesy a její narušení může vést k vývojovým abnormalitám nebo onemocněním. Naše studie ukazuje, že alternativní izoformy KDM2A a KDM2B lysin demetyláz (KDM2A/B) hrají roli v negativní regulaci kanonické Wnt signalizace. Tyto izoformy (KDM2A-SF a KDM2B-SF) postrádají N- terminální demetylázovou doménu, ale zachovávají si schopnost vázat se na CpG ostrůvky v promotorech a interagovat s jejich proteinovými partnery prostřednictvím jiných funkčních domén. Pozorovali jsme, že KDM2A-SF a KDM2B-SF se vážou na promotory genů AXIN2 a CYKLIND1, dvou cílových genů kanonické Wnt signalizace, a potlačují jejich aktivitu. Kromě toho KDM2A- SF i KDM2B-SF silně potlačují luciferázový reportér kanonické Wnt aktivity. Transkripční represe zprostředkovaná skrze KDM2A-SF a KDM2B-SF je závislá na jejich DNA vazebné doméně, zatímco N-terminální demetylázová doména není pro tento proces nezbytná. Je zajímavé, že KDM2B nedokáže potlačit promotory jak endogenních cílových genů kanonické Wnt signalizace, tak luciferázového Wnt reportéru. Dále jsme ukázali, že jak KDM2A/B, tak jejich krátké izoformy interagují s TCF7L1, jedním ze čtyř transkripčních mediátorů kanonické Wnt signalizace. Navzdory zásadní roli transkripčních faktorů TCF/LEF v kanonické...

The precise balance of canonical Wnt signaling is crucial for various biological processes, and its disturbance can lead to developmental abnormalities or diseases. Our study demonstrates that alternative isoforms of the KDM2A and KDM2B lysine demethylases (KDM2A/B) play a role in negatively regulating canonical Wnt signaling. These isoforms (KDM2A-SF and KDM2B-SF) lack the N-terminal demethylase domain but retain the ability to bind to CpG islands in promoters and interact with their protein partners through other functional domains. We observed that KDM2A-SF and KDM2B-SF bind to the promoters of the AXIN2 and CYCLIND1 genes, two target genes of canonical Wnt signaling, and suppress their activity. Additionally, both KDM2A-SF and KDM2B-SF strongly repress a Wnt-responsive luciferase reporter. The transcriptional repression mediated by KDM2A-SF and KDM2B-SF relies on their DNA binding domain, while the N- terminal demethylase domain is not essential for this process. Interestingly, KDM2B fails to repress the promoters of both the endogenous canonical Wnt signaling target genes and the luciferase Wnt reporter. Furthermore, we demonstrate that both KDM2A/B and their short isoforms interact with TCF7L1, one of the four transcriptional mediators of canonical Wnt signaling. Despite the essential role of...