Genetické aspekty Crohnovy choroby

Abstract

Crohn's disease (CD) has been shown associated with the variants in NOD2, ATG16L1 and IL23R genes, in the IBD5 locus as well as in other genes involved in the immune response. The frequencies of the variants profoundly differ among populations and so does the associated risk. Moreover, the role of the IBD5 locus and CTLA4 gene in development of Crohn's disease has not been clarified. We examined the associations of variants in the NOD2, ATG16L1, IL23R, TNFA and PTPN22 genes and variants in IBD5 and CTLA4 chromosomal regions with pediatric-onset and adult-onset CD in the Czech population. The genotype, phenotype, and allelic frequencies were compared between 469 unrelated patients with CD and 470 unrelated healthy controls. The strongest association with CD was found in NOD2 gene (three variants), followed by two variants in IBD5 locus (IGR2063b_1, rs6596075), weaker association with variant in IL23R and ATG16L1 genes, while no independent association was found for the p.R620W variant in the PTPN22 gene or for the g.2308G>A variant in the TNFA gene. We have reported a high frequency of the minor allele of the NOD2 1007fs polymorphism in the Czech population and a strong effect of this allele on the age at diagnosis and ileal form of disease. Our study confirms the importance of IBD5 in determining CD...

U Crohnovy choroby (CD) byla nalezena asociace s geny NOD2, ATG16L1, IL23R, lokusem IBD5 a dalšími geny zasahujícími do imunitní odpovědi jedince. Frekvence jednotlivých jednonukleotidových polymorfismů (SNP) stejně jako síla asociace variant se mezi populacemi liší. Úloha lokusu IBD5 a genu CTLA4 při vzniku CD nebyla zatím dostatečně objasněna. U pacientů s CD diagnostikovaných jak v dospělém tak dětském věku jsme vyšetřili varianty v genech NOD2, ATG16L1, IL23R, TNFA, PTPN22 a chromozomální oblasti IBD5 a CTLA4. Mezi 469 nepříbuznými pacienty s CD a 470 kontrolami jsme porovnávali frekvence alel a genotypů. Nejsilnější asociaci s CD jsme nalezli ve třech variantách v genu NOD2 následované dvěma variantami na lokusu IBD5 (IGR2063b_1, rs6596075). O něco slabší asociaci jsme nalezli s variantami v genech IL23R a ATG16L1. Nenalezli jsme žádnou asociaci mezi CD a variantou p.R620W v genu PTPN22 a variantou g.2308G>A v genu TNFA. Ukázali jsme vysokou frekvenci minoritní alely 1007fs v genu NOD2 v české populaci a její silný vliv na věk v době diagnózy a riziko ileální formy onemocnění. Naše práce také potvrdila důležitost lokusu IBD5 při vzniku CD. Nově jsme ukázali, že za asociaci celého lokusu mohou být zodpovědné dvě na sobě nezávislé varianty. Ochranný faktor jednoho z haplotypů CTLA4 byl patrný po...