Combined QM/MM description of redox center of TrxR iimportant in anticancer treatment in presence of Au(I) organometallic complexes

Abstract

This thesis focuses on elucidating the mechanism of proton and electron transfer from NADPH to FAD within the active site of thioredoxin reductase, an enzyme involved in cancer treatment. Quantum mechanical calculations at both the DFT and semiempirical (PM7) levels were performed to estimate the standard reduction potential. The computed values, 0.199 V using DFT and 0.328 V using PM7, are in reasonable agreement with the experimental value of 0.187 V. Additionally, free energy pathways were explored using steered molecu- lar dynamics. PM7-based simulations revealed predominantly high free energy barriers for the full reduction of FAD, suggesting that neighboring cysteine residues, which subsequently accept the electrons, may play a crucial role in facilitating the reduction process. 1

Tato práce se zaměřuje na objasnění mechanismu přenosu protonů a elek- tronů z NADPH na FAD v redoxním místě thioredoxinreduktázy, enzymu vy- užívaného při léčbě rakoviny. Kvantově-mechanickými výpočty na úrovni DFT i semiempirické metody PM7 byly odhadnuty standardní redukční potenciály. Vypočtené hodnoty, 0,199 V s pomocí DFT a 0,328 V s pomocí PM7, jsou porovnatelné s experimentální hodnotou 0.187 V. Následně byly metodou SMD zkoumány profily volné energie. Simulace na úrovni PM7 zpravidla odhalily vysoké bariéry volné energie pro plnou redukci FAD, což naznačuje že sousední cysteiny, jež následně elektrony přebírají, hrají významnou roli při redukci. 1