Optimization of IGF2 interaction with its receptor

Abstract

Protein-protein interactions are a key aspect of biochemical processes, as they play a crucial role in the development of various diseases. However, experimental studies of these interactions are often time-consuming and technically challenging. For this reason, computational chemistry methods are commonly used to understand these interactions. This work focuses on studying the interaction of an important hormone, insulin-like growth factor 2 (IGF2), with fragments of the IGF2 receptor. IGF2 is a significant member of the insulin hormone family, involved in the development of cancer, diabetes, obesity, and certain neurodegenerative diseases. Therefore, designing IGF2 mutants with improved binding properties is one of the main goals of current research in this field. The existing knowledge of the structure and dynamical behaviour of this complex has been used to further investigate this interaction using computational biophysical methods. The practical part of this thesis consists of four projects employing different computational techniques to study IGF2 mutant binding, validate theoretical methods, and propose new mutations. The first project compares the results of various semi-empirical methods with experimental data to find an efficient validation for theoretically designed mutations. The...

Interakce proteinů jsou klíčovým aspektem biochemických procesů a hrají zásadní roli nejen při vývoji řady onemocnění. Experimentální studium těchto interakcí je však často časově a technicky náročné. Z tohoto důvodu jsou k jejich pochopení čím dál častěji využívány metody výpočetní chemie. Tato práce se zaměřuje na studium interakce důležitého hormonu - insulinu podobného růstového faktoru 2 (IGF2) - s fragmenty IGF2 receptoru. IGF2 je významným členem rodiny insulinových hormonů, který se podílí na vývoji rakoviny, diabetu, obezity a některých neurodegenerativních chorob. Proto je navržení mutantů IGF2 s vylepšenými vazebnými vlastnostmi jedním z hlavních cílů současného výzkumu v této oblasti. Dosavadní poznatky o struktuře a chování komplexu IGF2 s IGF2 receptorem byly využity k dalšímu studiu této interakce za pomoci výpočetních biofyzikálních metod. Praktická část diplomové práce je rozdělena do čtyř projektů, které využívají různé výpočetní techniky ke studiu vazebných vlastností IGF2 mutantů, validaci teoretických postupů a návrhu nových, perspektivních mutací. První projekt se zaměřuje na srovnání korelace výsledků semiempirických metod s experimentálními daty, s cílem nalézt rychlou a efektivní metodu pro validaci teoreticky navržených mutací. Druhý projekt srovnává volně dostupné...