Využití HPLC v chirálních separacích IX.

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Student: Lucie Faltínová Supervisor: RNDr. Ondřej Horáček, Ph.D. Consultant: RNDr. Martin Novák, Ph.D. Title of diploma thesis: Use of HPLC in chiral separations IX. Tacrine, as the first approved drug against Alzheimer's Disease (AD), can combine an unique dual mechanism of action - inhibition of acetylcholinesterase and blocking of NMDA receptors; however, its clinical use has been limited by hepatotoxicity. Preliminary results concerning the biotransformation of tacrine suggest that hydroxy metabolites of tacrine derivatives can retain therapeutic effect of tacrine while decreasing its toxicity. Tacrine derivatives with hydroxy groups on cyclohexyl moiety are chiral and there are no available methods for separation of their enantiomers. For this reason, the investigation of their chiral separation is necessary to enable preparative isolation of enantiomers and investigation of their fate in biological systems, and therefore potential benefits in AD therapy. This study is focused on the development and optimization of analytical methods for the chiral separation of hydroxy tacrine derivatives, using HPLC-DAD or HPLC-IT-MS and Whelk-O1 chiral column as a stationary phase. The...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Studentka: Lucie Faltínová Školitel: RNDr. Ondřej Horáček, Ph.D. Konzultant: RNDr. Martin Novák, Ph.D. Název diplomové práce: Využití HPLC v chirálních separacích IX. Takrin jako první schválený lék proti Alzheimerově nemoci (AN) vykazuje unikátní duální mechanismus účinku - inhibici acetylcholinesterázy a blokaci NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptorů. Jeho klinické využití je však aktuálně omezeno hepatotoxicitou. Předběžné výsledky týkající se biotransformace takrinu naznačují, že hydroxy metabolity derivátů takrinu si mohou zachovat terapeutický účinek původní látky, přičemž vykazují nižší toxicitu. Deriváty takrinu s hydroxy skupinami na cyklohexylovém kruhu jsou chirální sloučeniny a dosud neexistují dostupné metody pro separaci jejich enantiomerů. Studium jejich chirální separace je tedy nezbytné pro možnost preparativní izolace jednotlivých enantiomerů a pro sledování jejich osudu v biologických systémech, a tudíž i potenciálu v terapii Alzheimerovy nemoci. Tato práce je zaměřena na vývoj a optimalizaci analytických metod pro chirální separaci hydroxy derivátů takrinu pomocí HPLC-DAD (vysokoúčinná kapalinová chromatografie s detektorem diodového pole) nebo HPLC-IT-MS (vysokoúčinná...