Role epigenetických faktorů v etiologii mentální retardace

Abstract

Mentální retardace je velmi heterogenní porucha s řadou možných mechanismů vzniku, z nichž značná část dosud nebyla uspokojivě vysvětlena. Část případů bývá zapříčiněna genetickými faktory, přičemž stále větší pozornost je věnována faktorům epigenetickým, tedy souvislosti se stavem chromatinu. Poslední desítky let výzkumu přinesly značný pokrok v lidském vědění, přesto však řada procesů a mechanismů vedoucích k patologickým projevům stále čeká na objasnění. Geny MECP2, KMT2D, KDM6A, CREBBP a EP300 kódují proteiny modifikující chromatin a mutace v nich patří k nejlépe popsaným epigenetickým příčinám mentální retardace. Gen FMR1 kóduje protein s významnou rolí v mozkové tkáni. V případě hypermetylace genu dochází ke ztrátě funkce proteinu, což může mít za následek narušení neurovývojových procesů a tím i rozvoj mentální retardace. V případě, že kauzální gen leží na chromosomu X, může být fenotypová závažnost ženské nositelky mutace ovlivněna vzorci inaktivace chromosomu X. Známými syndromy projevujícími se mj. mentální retardací jsou Angelmanův a Praderův- Williho syndrom, jejichž vznik má souvislost s genomovým imprintingem.

Mental retardation is a highly heterogenous disorder with a number of possible mechanisms underlying its origin, of which a significant portion has not yet been explained properly. A portion of cases is caused by genetic factors, while more and more attention is being paid to epigenetic factors, i.e. those related to the state of chromatin. The last decades of research have brought a significant progress in human knowledge, but still a number of processes and mechanisms leading to pathological manifestations awaits for a clarification. Genes MECP2, KMT2D, KDM6A, CREBBP and EP300 encode chromatin modifying proteins and mutations in them are among the best described epigenetic causes of mental retardation. Gene FMR1 encodes a protein with an important role in brain tissue. In the case of this gene's hypermethylation, the protein's function is lost, which can result in disruption of neurodevelopmental processes and thus the onset of mental retardation. If the causative gene is located on the X chromosome, the phenotypic severity of female carrier of the mutation can be influenced by X inactivation patterns. Another well-known mental retardation syndromes are Angelman and Prader-Willi syndrome, which are associated with genomic imprinting.