Mitochondriální proteáza OMA1: struktura a funkce

Abstract

Mitochondriální proteázy se podílejí na regulaci funkce mitochondrií udržováním proteostázy. Kontrolují kvalitu proteinů, zajišťují jejich obrat či jejich maturaci a aktivaci. Ztrátou těchto proteáz dochází k narušení funkční integrity mitochondrií. Jednou z proteáz výrazně aktivovanou při mitochondriálním stresu je OMA1. Jedná se o ATP-nezávislou zinkovou metaloproteázu lokalizovanou ve vnitřní mitochondriální membráně s aktivním místem obráceným do mezimembránového prostoru. OMA1 slouží jako důležitý regulátor mitochondriální homeostázy. Ovlivňuje dynamiku mitochondrií přímým štěpením proteinu OPA1 nebo nepřímo prostřednictvím aktivace PGAM5. Dále je schopna spustit integrovanou stresovou odpověď přes signální dráhu OMA1-DELE1-HRI a podílí se na regulaci mitofagie prostřednictvím proteinů PINK1 a PGAM5. Tyto procesy mohou indukovat apoptózu, a tedy rozhodovat o osudu buňky. OMA1 je asociována s řadou patofyziologických stavů. Napomáhá proliferaci a úniku buněk nádoru před imunitou, zároveň ale hraje roli v prevenci kardiomyopatie a neurodegenerativních onemocnění. Díky svému centrálnímu postavení v regulaci mitochondriální funkce je OMA1 považována za nadějný terapeutický cíl. Klíčová slova: OMA1, mitochondrie, mitochondriální proteáza, OPA1, DELE1

Mitochondrial proteases have been demonstrated to play a pivotal role in the regulation of mitochondrial function by maintaining proteostasis. These proteases control the quality of proteins, ensure their turnover, maturation and activation. The loss of these proteases results in a disruption of the functional integrity of mitochondria. One of the proteases that is significantly activated during mitochondrial stress is OMA1. It is an ATP-independent zinc metalloprotease that is located in the inner mitochondrial membrane with its active site facing the intermembrane space. OMA1 fulfills a pivotal regulatory function in maintaining mitochondrial homeostasis. It influences mitochondrial dynamics directly by cleavage of the OPA1 protein or indirectly through the activation of PGAM5. Furthermore, OMA1 has been shown to trigger an integrated stress response via OMA1-DELE1-HRI signaling pathway and to be involved in the regulation of mitophagy via PINK1 and PGAM5 proteins. The outcome of these processes may be the induction of apoptosis, thereby determining the fate of the cell. OMA1 is associated with a number of pathophysiological conditions. OMA1 contributes to the proliferation and immune evasion of tumor cells, while also playing a role in the prevention of cardiomyopathy and neurodegenerative...