Functional assessment of the Jagged1 ligand variants associated with cholestatic liver disease
Funkční testování vlastností variant Jagged1 ligandu asociovaných s jaterními cholestázami
diploma thesis (DEFENDED)
Item with restricted access
Whole item or its parts have restricted access until 08. 09. 2028
Reason for restricted acccess:
Protection of information protected by a special law
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/199351Identifiers
Study Information System: 264672
Collections
- Kvalifikační práce [20861]
Author
Advisor
Referee
Huranová, Martina
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
Molecular Biology and Genetics of Eukaryotes
Department
Department of Genetics and Microbiology
Date of defense
27. 5. 2025
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
English
Grade
Excellent
Keywords (Czech)
Notch signalizace, Jagged1, intracelulární doména, Alagillův syndrom, biliární atrézieKeywords (English)
Notch signaling, Jagged1, intracellular domain, Alagille syndrome, Biliary atresiaSignalizační dráha Notch je jedním z klíčových regulátorů embryonálního vývoje všech Metazoa. JAGGED1 (JAG1), interagující se čtyřmi Notch receptory, je jedním z pěti ligandů savčího transdukčního systému Notch. JAGGED1 se významně podílí na několika vývojových procesech, mezi něž se řadí angiogeneze, vaskulogeneze či vývoj žlučovodů. V případech, kdy je deregulace signalizace JAGGED1 ligandem slučitelná se životem, dochází k vývojovým poruchám projevujícím se v játrech, srdci, slinivce, smyslových orgánech či kosterní soustavě. Tato magisterská práce si kladla za cíl poodhalit molekulární mechanismy regulace aktivity JAGGED1 využívající intracelulární doménu tohoto ligandu. Projekt se zaměřuje na dvě varianty JAGGED1 nesoucí specifické missense mutace (R1097W a R1213Q), u lidí asociované s Alagillovým syndromem (OMIM: 118450) a biliární atrézií (OMIM: 210500). Vliv těchto mutací na signalizační schopnosti JAGGED1 však není znám. Přestože se R1097W a R1213Q mutace v rámci intracelulární domény Jag1 nacházejí ve vzájemné blízkosti, myší modely nesoucí tyto mutace vykazují v cévním systému jater opačné fenotypy (nepublikováno). Tato práce testovala interakční schopnosti mutovaných variant Jag1 ligandu s různými Notch receptory a nastínila možnost silnější aktivace NOTCH2 receptoru variantou...
The Notch signaling pathway is one of the core regulators of embryonic development conserved throughout Metazoans. In the mammalian Notch signal transduction system, JAGGED1 is one of five ligands interacting with four Notch receptors. JAGGED1 plays a crucial role in several developmental processes, such as angio- and vasculo-genesis, or bile duct development. Deregulation of JAGGED1 signaling, if compatible with life, results in developmental defects manifesting in liver, heart, pancreas, sensory organs, or skeleton. This master thesis project aimed to uncover the molecular mechanisms of JAGGED1 activity regulation via its intracellular domain. The project built on two JAGGED1 variants carrying missense mutations (R1097W and R1213Q) associated with Alagille syndrome (OMIM: 118450) and Biliary atresia (OMIM: 210500), respectively, in humans but with unknown effects on JAGGED1 signaling properties. Despite targeting two regions in close proximity in the intracellular domain of Jag1, these Jag1 variants lead to opposite phenotypes in liver vasculature in vivo (unpublished). This work tested the Jag1 variants' capacity to interact with different Notch receptors using reporter assays, revealing a possibility of stronger NOTCH2 receptor activation by JAG1R1097W variant. Further, protein levels as well...