Epigenetic mechanisms in the pathogenesis of the Major Depressive Disorder

Abstract

Tato práce zkoumá epigenetické základy depresivní poruchy s důrazem na roli stresu při dysregulaci hypotalamo-hypofyzární osy (HPA). Data naznačují, že geny regulující osu HPA, jako je NR3C1 a FKBP5, jsou ovlivněny metylací DNA a modifikacemi histonů, zejména během těhotenství a raného života v důsledku variability mateřské péče nebo traumatu. Stresem vyvolaná hyperkortizolémie spojená s epigenetickou modulací genů glukokortikoidních receptorů a downregulací genu BDNF dále zhoršuje dysfunkci HPA osy i kognitivní odolnost. Osvětlením těchto mechanismů tato práce podtrhuje důležitost pochopení role epigenetiky v náchylnosti vůči negativním vlivům stresu spojených s depresivní poruchou. Klíčová slova Epignetika, hypotalamo-hypofyzární osa, NR3C1, FKBP5, BDNF, 11β-HSD, odolnost, prenatální stres, early life stres, glukokortikoidy

This thesis explores the epigenetic underpinnings of Major Depressive Disorder (MDD), emphasizing the role of stress in dysregulating the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Evidence suggests that genes regulating the HPA axis, such as NR3C1 and FKBP5, are influenced by DNA methylation and histone modifications, particularly during gestation and early life due to maternal care variations or trauma. Stress-induced hypercortisolemia, coupled with epigenetic modulation of glucocorticoid receptor genes and BDNF downregulation, exacerbates HPA axis dysfunction further and impairs cognitive resilience. By illuminating these mechanisms, this work underscores the importance of understanding epigenetics to mitigate stress-related vulnerabilities in MDD. Key words Epigenetics, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, NR3C1, FKBP5, BDNF, 11β-HSD, resilience, prenatal stress, early life stress, glucocorticoids