Structural mechanism of intramembrane proteolysis by rhomboid proteases and its implications for inhibitor design

Abstract

(in Czech Language) Proteázy z rodiny rhomboidů jsou intramembránové serinové proteázy, které se vyskytují ve všech říších života a uplatňují v celé řadě biologických funkcí. Rhomboid proteázy (zkráceně také rhomboidy) mimo jiné řídí buněčnou signalizaci, uplatňují se v kontrole kvality proteinů, regulaci mitofágie a apoptózy a také při vstupu jednobuněčných parazitů do hostitelské eukaryotní buňky štěpením parazitárních transmembránových adhezinů. Vzhledem k tomu, že aktivita rhomboidů souvisí s patologickými stavy jako je Parkinsonova choroba, rakovina nebo malárie, jsou tyto enzymy novým potenciálním farmakologickým cílem. Detailní mechanismus vazby substrátu a proteolýzy rhomboid proteázami, které jsou základem pro jejich racionální farmakologické zacílení, však dosud nejsou dostatečně pochopeny. Konkrétně není jasné, do jaké míry rhomboidy interagují s transmembránovou doménou svých substrátů během katalýzy a jak by to mohlo být využito pro jejich inhibici. S tím souvisí i fakt, že vztah mezi strukturou a aktivitou stávajících inhibitorů rhomboidů byl ve většině případů prozkoumán jen nedostatečně, zejména u jejich zástupců z eukaryotických organismů, kde nedostupnost nebo obtížná dostupnost těchto rhomboidů rekonstituovaných in vitro omezuje vývoj jejich inhibitorů. Tato práce se zabývá...