Chromosomal damage and shortening of telomeres in cancer patients and healthy subjects

Abstract

Mezi základní procesy, které mohou ovlivnit míru chromozomálních aberací (CAs) v lymfocytech periferní krve (PBL), patří chybná segregace chromozomů v průběhu mitózy, nepřesná odpověď na poškození DNA a nadměrné zkracování délky telomer. Akumulaci CAs v PBL lze považovat za ukazatel zvýšeného rizika rozvoje maligního onemocnění. Tato disertační práce je zaměřena na studium vlivu jednonukleotidových polymorfismů v genech účastnících se mitotického checkpointu a odpovědi na poškození DNA na inter-individuální rozdíly ve výskytu CAs v PBL. Dále byl zjišťován možný vliv klinicko-patologických a molekulárních charakteristik pacientů s karcinomem tlustého střeva a konečníku (CRC) na délku telomer v nádorové tkáni, jelikož narušená funkce těchto protektivních struktur chromozomů hraje klíčovou úlohu v procesu maligní transformace. Bylo také studováno, zda lze délku telomer a frekvenci CAs považovat za ukazatel celkového přežití pacientů s nádorovým onemocněním. Hlavní poznatky této práce, založené na sedmi přiložených rukopisech, jsou: I) Zvýšený výskyt strukturních CAs a/nebo narušená regulace délky telomer v PBL mohou být považovány za rizikový faktor rozvoje nádorového onemocnění; II) Kratší délka telomer v PBL zdravých osob zvyšuje výskyt strukturních CAs; III) Binární interakce genových variant...

Impaired chromosome segregation during mitosis, inaccurate DNA damage response and excessive telomere shortening may all modulate the frequency of chromosomal aberrations (CAs) in peripheral blood lymphocytes (PBL). There is evidence that increased frequency of structural CAs in PBL may be considered as a marker of enhanced cancer risk. In the present Thesis, an effect of variants in genes involved in mitotic checkpoint and DNA damage response on the inter-individual differences in CAs frequency in PBL was investigated. Considering the importance of disrupted telomere structure and its function in cancer biology, a link between telomere length and clinicopathological and molecular features of cancer patients was analysed. Furthermore, the relevance of telomere length and CAs frequency as markers of patients' survival was examined. The major outcomes of the Thesis, fully reported in detail in seven attached Manuscripts, are: I) Increased frequency of structural CAs and/or disrupted telomere length in PBL may be considered as risk factors for the different types of solid cancer; II) Telomere shortening in PBL of healthy subjects increased the frequency of structural CAs; III) Binary interactions of gene variants in mitotic checkpoint and DNA repair pathways may modulate the frequency of structural...