Antiproliferative effects of heme catabolic pathway's products

Abstract

Předkládaná práce se zabývá metabolismem hemu s hlavním zaměřením na žlučové pigmenty. Data z posledních let ukazují, že bilirubin není jen pouhým odpadním produktem katabolické dráhy hemu, ale že vykazuje řadu významných biologických vlastností, včetně účinků antiproliferačních. Metabolismus bilirubinu však není doposud zcela poznán, což brání posoudit i jeho potenciální působení protinádorové. Cílem předkládané disertační práce bylo tedy osvětlit některé metabolické aspekty katabolické dráhy hemu, se zřetelem na antiproliferační vlastnosti jejích produktů. Vzhledem k faktu, že bilirubin významně ovlivňuje kancerogenezi tlustého střeva, zabývali jsme se nejprve dosud ne příliš známými aspekty metabolismu bilirubinu střevními bakteriemi. Dále jsme studovali neurotoxické účinky bilirubinu na zvířecím modelu hyperbilirubinemických Gunnových potkanů - distribuci v mozku a odbourávání za patologických podmínek, jako jsou např. novorozenecká žloutenka či Criglerův-Najjarův syndrom. Zabývali jsme se možným zlepšením dosavadní léčby závažných nekonjugovaných hyperbilirubinemií a to zvýšením účinků fototerapie podáváním sérového albuminu. Hlavním důvodem těchto studií byla skutečnost, že mechanismy neurotoxických účinků bilirubinu jsou povětšinou shodné s mechanismy, kterými se bilirubin uplatňuje v...

Presented work is focused on heme metabolism with the main interest in bile pigments. Recent data indicate that bilirubin is not only a waste product of the heme catabolic pathway, but also emphasize its important biological impacts, including possible antiproliferative effects. Until today metabolism of bilirubin has not been completely elucidated, which has prevented detailed evaluation of its potential anticancer action. The aim of this study was to clarify some aspects of heme catabolism with respect for antiproliferative properties of its products. Based on the fact that bilirubin potently affects carcinogenesis of the intestine, we initially investigated not properly known bilirubin metabolism by intestinal bacteria. We studied bilirubin neurotoxic effects in hyperbilirubinemic Gunn rats - its distribution in the brain tissue and its degradation during pathological conditions, such as severe newborn jaundice or Crigler-Najjar syndrome. Possible approaches to improve the treatment of severe unconjugated hyperbilirubinemias, combination of the phototherapy and human albumin administration were also investigated. The main reason of these studies was the fact that mechanisms of neurotoxic effects of bilirubin are predominantly identical with those, by which bilirubin inhibits cancer cells growth....