Biological significance of neuroactive steroids in animal models of brain diseases

Abstract

Neurosteroids play an important role in the brain physiology and pathophysiology. They control inhibitory and excitatory neurotransmission. The presented thesis aims to investigate the biological significance of neuroactive steroid 3_5_-pregnanolone glutamate (3_5_P-Glu). We investigate the effect of 3_5_P-Glu in naïve rats. Next, we evaluate the effects of 3_5_P-Glu in animal model of schizophrenia and excitotoxic lesion of hippocampus induced by N-methyl- D-aspartate (NMDA). Furthermore, we morphologically characterize the NMDA lesion model. 3_5_P-Glu did not induce significant psychotomimetic side effects such as hyperlocomotion, sensorimotor grating deficit or memory impairment. Next, 3_5_P-Glu showed dose dependent pro-cognitive effects in animal model of schizophrenia; however, it had no effect on hyperlocomotion in this model. 3_5_P-Glu also ameliorated spatial learning deficit of rats induces by NMDA lesion of hippocampi in the Carousel maze and had mild effect on NMDA induced damage of hippocampus when applied before. Additionally, the morphological analysis of hippocampal NMDA lesion revealed overexpression of NMDA receptor NR1 and NR2B and downregulation of GABAA receptor _5 subunits. The lesion was very conservative, did not spread to other structures and did not affect GABAergic...

Neurosteroidy jsou významnými regulátory ve fyziologii a patofyziologii mozku, které rídí inhibici a excitaci nervového prenosu. Cílem predkládané práce bylo zhodnotit biologický význam neuroaktivního steroidu 3_5_-pregnanolonu glutamátu (3_5_P-Glu). Jeho úcinek byl testován u intaktních zvírat a také v animálních modelech schizofrenie a hippokampální léze indukované N-methyl-D-aspartátem (NMDA). Navíc byla provedena morfologická charakterizace modelu NMDA léze. 3_5_P-Glu nevyvolal u intaktních zvírat významné psychotomimetické vedlejší úcinky charakterizované zvýšenou lokomocní aktivitou, poruchami senzorickomotorických funkcí a pameti. 3_5_P-Glu zmírnil poruchu ucení v animálním modelu schizofrenie, ale nemel vliv na zvýšenou lokomocní aktivitu. 3_5_P-Glu také zvrátil poruchu ucení v prostorové úloze "Carousel maze" v modelu excitotoxické léze hippokampu. Pokud byl aplikován pred lézí, mel také mírný neuroprotektivní úcinek na morfologické poškození hippokampu. Morfologická analýza použitého modelu, NMDA léze hippokampu, odhalila zvýšenou expresi NR1 a NR2 podjednotek NMDA receptoru a sníženou expresi _5 podjednotky GABAA receptoru. Léze se nerozšírila do dalších struktur a nemela vliv na GABAergní interneurony. Rozvoj poškození vyvolaného lézí byl doprovázen silnou aktivací mikroglie a...