Vazebné analýzy a charakterizování kandidátních genových lokusů a genů v rodinách s mnohočetným výskytem dědičné neuropatie Charcot-Marie-Tooth nebo časné hluchoty s neobjasněným genovým defektem

Abstract

Topics of the Ph.D. studies were: 1) hereditary neuropathy and 2) non-syndromic hearing loss Ad 1) The larger part of the dissertation thesis is devoted to hereditary neuropathies Charcot-Marie-Tooth (CMT). Four families with hereditary neuropathy were examined by the linkage analysis on SNP chips. The other part describe the analysis of new mutations in the GJB1, MPZ and PMP22 genes. Ad 2) The author performed the homozygosity mapping in a Czech Roma families with non-syndromic hearing loss. The summary of important findings: 1. With use of linkage analysis the mutation c. 1235 A>G (p.Glu412Gly) in the gene EGR2 in a family M was found. We consider this mutation as causal for the disease in family M. 2. The mutation p.Asp246Asn in the MPZ gene was found in the more severely affected proband from family M. The severe phenotype of the proband can be due to a coincidence of both mutations in the EGR2 and MPZ genes. 3. The homozygous mutation c.1331+2 T>C (IVS4+2 T>C) in the MARVELD2 gene was found in a hearing loss Roma patient with the use of homozygosity mapping. This findings suppport the hereditary hearing loss DFNB49. 4. The examination of total 20 unrelated roma patients with hearing loss revealed the mutation c. 1331+2 T>C in 3 families. Mutations in the MARVELD2 gene seem to be a significant...

Souhrn Témata disertační práce jsou: 1) dědičné neuropatie a 2) časná nesyndromová hluchota Ad 1) Větší část disertační práce je věnována dědičným neuropatiím Charcot-Marie- Tooth (CMT). Pomocí vazebných analýz na SNP čipech byly vyšetřeny 4 rodiny s dědičnou neuropatií. Další oblastí, které jsem se u CMT věnovala byly analýzy patogenity nových mutací v genech GJB1, MPZ a PMP22. Ad 2) Prováděla jsem homozygotní mapování u rodin s časnou nesyndromovou hluchotou romského etnika. Souhrn podstatných nálezů: 1. Vazebnou analýzou byla u rodiny M objevena mutace c.1235 A>G (p.Glu412Gly) v genu EGR2, kterou považujeme za příčinu CMT v této rodině 2. Nález mutace p.Asp246Asn v genu MPZ u těžce postiženého probanda v rodině M. Těžší postižení probanda na rozdíl od zbytku rodinu si vysvětlujeme souhrou obou mutací jak v genu EGR2, tak MPZ. 3. U neslyšícího pacienta z romské rodiny byla díky homozygotnímu mapování a následnému cílenému vyšetření genu MARVELD2 nalezena mutace c.1331+2 T>C (IVS4+2 T>C) v homozygotním stavu a byla tím potvrzena dědičná hluchota DFNB49. 4. Vyšetřením celkem 20 nepříbuzných romských pacientů s časnou hluchotou byla mutace c.1331+2 T>C prokázána u celkem 3 rodin. DFNB49 je pravděpodobně významnou příčinou dědičné hluchoty u Romů. 5. Vyšetření 40 nepříbuzných pacientů neromského původu...