In vitro studium antiproliferačních účinků vybraných inhibitorů topoisomerasy II

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Hana Jansová Školitel: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro studium antiproliferativních účinků vybraných inhibitorů topoisomerasy II Antracyklinová antibiotika (doxorubicin, daunorubicin a další) jsou protinádorové látky, které jsou také nazývány topoisomerasové jedy. Stabilizují reakční mezistupeň, ve kterém jsou řetězce DNA rozštěpeny a kovalentně navázány na tyrosinové zbytky topoisomerasy II, čímž zabraňují opětovnému spojení řetězců DNA. Nemožnost uvolnění DNA má za následek zastavení replikace a transkripce. Doxorubicin je často užíván k léčbě solidních nádorů i krevních malignit, zatímco daunorubicin je užíván u specifických typů leukémie. Jejich velkou nevýhodou je jejich kardiotoxicita. Proto je v praxi občas užívána kombinace antracyklinů s kardioprotektivem dexrazoxanem. Předpokládaným mechanismem kardioprotektivního účinku dexrazoxanu je chelatace iontů železa, čímž se snižuje intramyokardiální produkce volných radikálů. Dalším mechanismem účinku dexrazoxanu je katalytická inhibice topoisomerasy II, proto jsou zde dohady, zda neovlivňuje protinádorovou účinnost antracyklinových antibiotik. Cílem naší práce bylo hodnocení ovlivnění antiproliferační...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Hana Jansová Supervisor: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Title of diploma thesis: In vitro study of antiproliferative effects of selected topoisomerase II inhibitors. Anthracycline antibiotics (such as doxorubicin or daunorubicin) are antineoplastics which act as the topoisomerase II poisons. They stabilize a reaction intermediate in which DNA strands are cut and covalently linked to tyrosine residues of topoisomerase II, eventually impeding DNA resealing. Failure of relaxing the supercoiled DNA results in block of DNA replication and transcription. Doxorubicin is used for the treatment of solid tumours as well as haematologic malignancies, while daunorubicin can be used to treat specific types of leukaemia. Unfortunately, cardiotoxicity represents serious side effect of these drugs. Therefore, combinations of anthracyclines with cardioprotective agent dexrazoxane are sometimes used. The proposed mechanism of dexrazoxane cardioprotective action is chelation of the iron ions which decrease the production of reactive oxygen species. Dexrazoxane is also a catalytic inhibitor of the topoisomerase II and there are doubts, whether it may compromise the antitumour effectiveness of the...