Development of peptidomimetics on alpha(v)beta(3) integrin receptor for tumor imaging

Abstract

Integríny jsou heterodimerní skupinou receptorů s velkým významem v mnoha buněčných procesech. Vyskytují se ve všech mnohobuněčných organismech. Především podskupina alpha(v)beta(3) hraje významnou roli v adhezi buněk s okolím. Snížení adheze obsazením těchto receptorů se využívá k omezení metastazování rakoviných buněk nebo k jejich včasné diagnostice. Popsáním struktury a prostorového uspořádání vazebného místa této podskupiny byly jako vysoce afinitní ligandy určeny peptidy obsahující RGD (Arg-Gly- Asp) triplet. Podle počítačových modelů interakce RGD peptidů a vazebného místa receptoru byly postupně připravovány i nepeptidové ligandy. V této práci jsme se pokusili připravit molekuly potencionálně využitelé k diagnostice rakoviny pomocí pozitronové emisní tomografie. Jako předlohu jsme zvolili již dříve připravené molekuly s vysokou afinitou k alpha(v)beta(3) integrínovým receptorům a přípravou jejich jodovaných analogů jsme získali možnost jejich radioaktivního značení. Bohužel zavedení jódu do molekuly snížilo IC50 na hodnoty znemožňující jejich reálné využití.

The integrins are family of heterodimeric receptors with high importance in many cell processes. They are expressed by all multicellular animals. Mainly alpha(v)beta(3) subset plays important role in cells adhesion with surroundings. Adhesion decrease by occupation of these receptors is used as restriction for tumor metastasis or for early tumor imaging. Description of structure and three-dimensional orientation of binding place of this subset were set RGD (Arg-Gly-Asp) peptide as high affinite ligands. According to computing accounted models of interaction between RGD peptide and binding place were also nonpeptide ligands prepared. In this publication we tried to prepare potentionally usable molecules for tumor imaging on PET scanners. For the base we chose already known molecules with high affinity to alpha(v)beta(3) integrins and with iodine substitution we got possibility for radioactive labelling. Unfortunately, this incorporation of iodine into the molecule decreased IC50 to value preclusive practical using.