On Mechanisms of Antitumor Action of Potential Cytostatic: Harmine and its Derivatives

Abstract

Souhrn Stále významnější oblastí současného biomedicínského a onkologického výzkumu je hledání nových protinádorových látek pocházejících z přírodních zdrojů, například rostlinných alkaloidů. Mezi těmito látkami vykazují β-karbolinové alkaloidy, jako je harmin, výrazné protinádorové účinky, díky čemuž představují zajímavé kandidáty pro vývoj nových protinádorových léčiv. Cílem této disertační práce bylo in vitro zhodnotit antiproliferační a cytotoxický účinek přírodního alkaloidu harminu a třiceti tří jeho N9-substituovaných derivátů s využitím panelu nádorových buněčných linií různých histotypů a nenádorové linie lidských plicních fibroblastů. V první fázi byla testována cytotoxicita harminu a jeho derivátů na panelu nádorových buněčných linií. Nejúčinnější aktivitu vykazoval derivát 6 nesoucí 3,5-dimethylbenzylovou substituci, jenž dosáhl hodnot IC50 pod 10 µmol u všech testovaných nádorových linií, přičemž u nenádorových buněk IC50 přesahovala 100 µmol. Pomocí experimentů zaměřených na proliferaci a viabilitu buněk a systému pro monitorování buněčné proliferace v reálném čase xCELLigence byl antiproliferační účinek sloučeniny 6 potvrzen, přičemž byl zaznamenán koncentrací závislý pokles růstu nádorových buněk při minimálním dopadu na nenádorové buňky. Další podrobné studium molekulárního mechanismu...