Zavedení molekulárně genetické diagnostiky fokální kortikální dysplázie typu I a její využití v předoperačním vyšetřování pacientů s fokální farmakorezistentní epilepsií

Abstract

Introduction of molecular genetic diagnostics of focal cortical dysplasia type I and its employment in evaluation of patients with focal intractable epilepsy Abstract Malformations of cortical development (MCD) are the most common cause of focal drug- resistant epilepsy in children undergoing epilepsy surgery. Patients with focal cortical dysplasia type 1 (FCD 1) are usually associated with poor postoperative outcomes. However, our study demonstrated that a comprehensive multimodal approach, particularly using advanced imaging, can achieve favorable results even in these cases. We introduced deep whole-exome sequencing of DNA from brain tissue obtained during epilepsy surgery to identify novel genetic causes of FCD 1 and other MCDs. In two FCD 1 patients, we identified somatic variants in RARS1 and BRAF, not previously linked to FCD 1. In one female patient, a somatic variant in SLC35A2 led to a diagnosis revision from FCD 1 to MOGHE (mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia and epilepsy). Our work also contributed to better defining the phenotype of patients with MOGHE, which is characterized by features of epileptic encephalopathy and focal drug-resistant epilepsy, with MRI abnormalities most commonly localized in the frontal lobe. Germline and somatic variants in mTOR...

Zavedení molekulárně genetické diagnostiky fokální kortikální dysplázie typu I a její využití v předoperačním vyšetřování pacientů s fokální farmakorezistentní epilepsií Abstrakt Malformace kortikálního vývoje (MCD) jsou nejčastější příčinu fokální farmakorezistentní epilepsie u dětí podstupujících epileptochirurgickou léčbu. Pacienti s fokální kortikální dysplázií typu 1 (FCD 1) bývají spojováni s nepříznivými pooperačními výsledky. V naší studii jsme však jasně ukázali, že díky komplexnímu multimodálnímu přístupu, zejména s využitím pokročilých zobrazovacích metod, lze i u těchto pacientů dosáhnout příznivých výsledků. V rámci této práce jsme zavedli metodu hlubokého celoexomového sekvenování DNA izolované z mozkové tkáně získané při epileptochirurgii s cílem identifikovat nové genetické příčiny FCD 1 a dalších MCD. U dvou pacientů s FCD 1 jsme prokázali somatické varianty v genech RARS1 a BRAF, které dosud nebyly s FCD 1 spojovány. U jedné pacientky vedlo objasnění somatické varianty v genu SLC35A2 k přehodnocení diagnózy na z FCD 1 na MOGHE (mírná malformace kortikální vývoje s oligodendrogliální hyperplázií a epilepsií). Naše práce také přispěla k lepšímu definování fenotypu pacientů s MOGHE, který se vyznačuje rysy epileptické encefalopatie a fokální farmakorezistentní epilepsie, přičemž MRI abnormity...