From Ion Flows to Hearing: A Multiscale Computational Model of the Inner Ear

Abstract

The present thesis presents an integrated, multi-scale computational model of the human peripheral auditory system, from the outer ear to auditory nerve fibers. Grounded in physiology and physical principles, it captures cochlear traveling-wave mechanics and active amplification arising from outer hair cell (OHC) electromotility. At the cellular level, detailed modeling of ion flows underlies receptor potentials in OHCs and inner hair cells (IHCs). Ion flows through voltage-dependent K+ channels and Ca2+ channels are rigorously described using deterministic and Markov chain gating models calibrated against patch-clamp data. Calcium microdomains at the IHC ribbon synapse drive synaptic vesicle release, reproducing observed synaptic heterogeneity, spontaneous activity, and stimulus-driven exocytosis. Methodological advances present in the thesis include systematic calibration of the Markov chain gating kinetics, error-controlled approximations for calcium diffusion, and assessments of nanoscale structural influences on ion transport. By explicitly modeling ion flows and structural constraints, this framework provides a robust tool for investigating hearing physiology, dysfunction, and potential therapeutic interventions.

Tato disertační práce představuje integrovaný víceúrovňový výpočetní model periferního sluchového systému člověka, pokrývající oblast od vnějšího ucha až po vlákna sluchového nervu. Model je založen na fyziologii a fyzikálních principech a zahrnuje mechaniku postupné vlny v kochlei i aktivní zesílení, které vzniká díky elektromotilitě vnějších vláskových buněk. Na buněčné úrovni je detailně modelován tok iontů, který je základem receptorových potenciálů ve vnitřních a vnějších vláskových buňkách. Iontové proudy napěťově řízenými K+ a Ca2+ kanály jsou popsány pomocí deterministických modelů a Markovových řetězců, kalibrovaných pomocí dat z elektrofyziologických experimentů. Vápníkové mikrodomény v oblasti stužkové synapse vnitřních vláskových buněk řídí uvolňování synaptických váčků, čímž reprodukují pozorovanou synaptickou heterogenitu, spontánní aktivitu a stimulací vyvolanou exocytózu. Mezi hlavní metodologické přínosy této práce patří systematická kalibrace modelů iontových kanálů založených na Markovových řetězcích, kontrola chyb v aproximaci difuze vápníku a analýza vlivu nanoskopických struktur na transport iontů. Díky explicitnímu modelování iontových proudů a jejich strukturálních omezení, tento model poskytuje robustní nástroj pro zkoumání fyziologie sluchu, jeho poruch a potenciálních...