Syntéza a vývoj nových antimikrobiálních sloučenin s využitím počítačem podporovaného návrhu léčiv

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Author: Mgr. Marek Kerda Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Doctoral thesis: Synthesis and development of new antimicrobial compounds using Computer Aided Drug Design The resistance of microorganisms to commonly used antimicrobial agents is a natural phenomenon that complicates the effective treatment of infections. Improper use of effective medications has accelerated this process and highlighted the need for the development of new antimicrobial compounds, preferably with a novel mechanism of action, for which resistance has not yet developed. A key measure to slow down this process is also the responsible use of these compounds. This dissertation utilizes a comprehensive approach to the development of new antimicrobial compounds aimed at overcoming the challenges associated with increasing bacterial resistance. The first part of the work focused on the synthesis of derivatives of benzamidopyrazin-2-carboxamide. A series of these compounds demonstrated solid antimycobacterial activity, with the highest activity observed in the derivative with a 4-Br substitution, achieving MIC value of 1.95 µg/ml against Mycobacterium tuberculosis H37Ra. Based on...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Marek Kerda Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Disertační práce: Syntéza a vývoj nových antimikrobiálních sloučenin s využitím počítačem podporovaného návrhu léčiv Rezistence mikroorganismů na používaná antimikrobní léčiva je přirozený jev komplikující účinnou terapii vzniklých infekcí. Nesprávné užívání účinných léčiv způsobilo urychlení tohoto jevu a vyzdvihlo potřebu vývoje nových antimikrobních sloučenin, preferenčně s novým mechanismem účinku, na které dosud nebyla vyvinuta rezistence. Klíčovým opatřením pro zpomalení tohoto procesu je také zodpovědné a cílené používání těchto sloučenin. V této disertační práci bylo využito komplexního přístupu k vývoji nových antimikrobních sloučenin s cílem překonat výzvy spojené s rostoucí bakteriální rezistencí. První část práce byla věnována syntéze derivátů benzamidopyrazin-2-karboxamidu. V sérii těchto sloučenin byla zjištěna solidní antimykobakteriální aktivita, přičemž nejvyšší aktivity dosáhl derivát se substitucí 4-Br s hodnotou MIC 1,95 µg/ml proti Mycobacterium tuberculosis H37Ra. Vzhledem k designu připravených sloučenin byl jako cíl navržen enzym mykobakteriální prolyl-tRNA synthetasa. Jelikož tento enzym dosud...