Hodnotenie vybraných cielených protinádorových terapeutik ako duálnych modulátorov rezistencie voči cytostatikám

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Katarína Belušková Školiteľ: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Hodnotenie vybraných cielených protinádorových terapeutík ako duálnych modulátorov rezistencie voči cytostatikám Nádorové choroby, ktorých výskyt sa neustále zvyšuje, patria medzi jednu z najčastejších príčin úmrtí. Aj napriek objavovaniu nových terapeutických prístupov je mnohonásobná lieková rezistencia (MDR) hlavnou príčinou zlyhania terapie. Nadmerná expresia membránových ATP-binding cassette (ABC) transportérov je jedným z hlavných podnetov vzniku MDR spôsobujúcej zvýšený eflux liekov z nádorových buniek, čím sa znižuje ich intracelulárna koncentrácia. Inhibíciou týchto transportérov dochádza ku zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie liekov a následnej možnosti ovplyvniť MDR. V predchádzajúcich štúdiách bola opísaná inhibičná aktivita vybraných cielených liečiv (alpelisib, lorlatinib, selpercatinib, sotorasib, tucatinib) voči ABC transportérom ABCB1, ABCG2 a ABCC1, ktoré zohrávajú úlohu v MDR in vitro aj in vivo. Hlavným cieľom tejto práce bolo preskúmať chemosensitizačnú aktivitu týchto vybraných nových protinádorových liečiv v kombinácií s cytostatikami, ktoré sa správajú ako obete MDR (etoposid a...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student : Katarína Belušková Supervisor : Assoc. Prof. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Titel of diploma thesis : Evaluation of selected targeted anticancer therapeutics as dual modulators of cytostatic resistance Cancer, which is steadily increasing in incidence, is one of the most common causes of death. Despite the discovery of new therapeutic approaches, multidrug resistance (MDR) is a major cause of treatment failure. Overexpression of membrane ATP-binding cassette (ABC) transporters is one of the major drivers of MDR causing increased efflux of drugs from tumor cells, thereby reducing their intracellular concentration. Inhibition of these transporters leads to an increase in intracellular drug concentration and the subsequent ability to affect MDR. Previous studies have described the inhibitory activity of selected targeted drugs (alpelisib, lorlatinib, selpercatinib, sotorasib, tucatinib) against the ABC transporters ABCB1, ABCG2 and ABCC1, which play a role in MDR both in vitro and in vivo. The main aim of this work was to investigate the chemosensitization activity of these selected novel anticancer drugs in combination with cytostatics that behave as MDR victims (etoposide and topotecan). MTT...