Polosyntetické deriváty bulbokapninu a jejich biologická aktivita I

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakognosie a farmaceutické botaniky Kandidát: Štěpán Novák Školitel: prof. Ing. Lucie Cahlíková, Ph.D. Konzultant: Negar Maafi, Ph.D. Název diplomové práce: Polosyntetické deriváty bulbokapninu a jejich biologická aktivita I Bulbokapnin, biologicky aktivní alkaloid aporfinového typu, byl výchozím materiálem pro přípravu pilotní série 10 semisyntetických derivátů. Z důvodu nižší stability esterů proti degradaci sérovými hydrolázami byla připravena sada etherů. Byly použity dvě metody syntézy (NaH pod atmosférou argonu nebo K2CO3 v nadbytku) založené na SN2 Williamsonově syntéze etherů, finální produkty byly purifikovány pomocí preparativní TLC. U všech produktů byla změřena a analyzována jejich 1 H a 13 C NMR spektra, HRMS spektra a optická aktivita. Následně byla provedena řada screeningových testů jejich biologické aktivity: inhibiční aktivita proti humánním rekombinantním cholinesterázám (hAChE, hBuChE), stanovení cytotoxicity na panelu 10 humánních buněčných liniích, antimykobakteriální, antibakteriální a antimykotické účinky proti vybraným mykobakteriálním kmenům, G− a G+ bakteriím, kvasinkám a vláknitým houbám. Dále byl proveden in silico výpočet hodnoty BBB skóre připravených derivátů pro stanovení jejich schopnosti pronikat...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacognosy and Pharmaceutical Botany Candidate: Štěpán Novák Supervisor: prof. Ing. Lucie Cahlíková, Ph.D. Consultant: Negar Maafi, Ph.D. Title of Diploma thesis: Semisynthetic derivatives of bulbocapnine and their biological activity I Bulbocapnine, biologically active aporphine type alkaloid, was starting material for the preparation of the pilot series of 10 semisynthetic derivatives. Due to the lower stability of esters against degradation by serum hydrolases, a set of ethers was prepared. Two methods (NaH under Ar atmosphere or K2CO3 in excess) based on SN2 Williamson ether synthesis were used, final products were purified by preparative TLC. For all products were measured and analysed their 1 H and 13 C NMR spectra, HRMS spectra and optical activity. Finally, a bunch of screening tests for biological activity were performed: inhibitory activity on humane recombinant cholinesterases (hAChE, hBuChE), cytotoxicity essay on 10 humane cell lines panel, antimycobacterial, antibacterial and antifungal effects against chosen mycobacterial strains, G− and G+ bacteria, yeast and filamentous fungi. For addition, in silico BBB-score computing of our derivatives was carried out, to clarify their potency of HEB penetration and brain...