Patofyziologické mechanismy nefropatií dětského věku

Abstract

Chronic nephropathies in childhood are serious diseases with frequent progression of renal insufficiency to end-stage kidney disease requiring dialysis and/or kidney transplantation. The most common genetically determined ones include steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) and atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). The aim of the study was to analyse the genetic aetiology of SRNS in 74 Czech and Slovak paediatric patients with SRNS and in case of proven monogenic form to discontinue or optimize their treatment; and in 21 Czech patients with aHUS to determine the incidence of this disease in the Czech population and also to prove the aetiology of the disease in those patients. A genetic diagnosis was made in 28/74 patients (38%) with SRNS based on findings of pathogenic or likely pathogenic causal variants. The most frequent causative genes were NPHS2 (15%), WT1 (9.5%) and surprisingly NUP93 with four (5.4%) unrelated cases. 26% of patients were diagnosed by Sanger sequencing, while testing in a phase two study using a targeted next generation sequencing (NGS) panel diagnosed a further 12%. In 14/21 patients (67%; 13 of them were positive for anti-factor H antibodies) CFHR1 and CFHR3 deletions were detected, in 13/21 (62%) variants in complement or DGKE genes were detected, in eight...

Chronické nefropatie dětského věku patří mezi závažná onemocnění s častou progresí renální insuficience do konečného stádia chronického onemocnění ledvin s nutností zahájení dialýzy a/nebo provedení transplantace ledviny. K těm nejčastějším geneticky podmíněným chronickým nefropatiím patří steroid-rezistentní nefrotický syndrom (SRNS) a atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS). Prvním cílem studie bylo vyšetřit genetickou etiologii SRNS u 74 českých a slovenských dětských pacientů s tímto onemocněním a v případě prokázané monogenní formy SRNS optimalizovat jejich léčbu. Druhým cílem bylo vyšetřit etiologii aHUS u 21 českých pacientů a zároveň určit incidenci tohoto onemocnění v české populaci. Genetická diagnóza byla stanovena u 28/74 pacientů (38 %) se SRNS na základě nálezů patogenních nebo pravděpodobně patogenních kauzálních variant. Nejčastějšími kauzálními geny byly NPHS2 (15 %), WT1 (9,5 %) a překvapivě NUP93 se čtyřmi (5,4 %) nepříbuznými případy. Sangerovým sekvenováním bylo diagnostikováno 26 % pacientů, zatímco testování v druhé fázi studie pomocí cíleného panelu sekvenování nové generace (NGS) diagnostikovalo dalších 12 % nemocných. U 14/21 pacientů (67 %; 13 z nich bylo pozitivních na protilátky proti faktoru H) byly zjištěny delece CFHR1 a CFHR3, u 13/21 (62 %) varianty v genech...